Пневмония и сердечная недостаточность

Пневмония и сердечная недостаточность

Сердечно-сосудистая недостаточность типична для пневмонии, особенно у детей раннего возраста. Развивается быстро, бурно, уже на ранних стадиях заболевания. При неосложненнрм течении болезни имеет место клинически скрытая сердечная недостаточность, диагностируется с помощью инструментальных методов исследования: тетраполярная реография, тахоосциллография, ЭКГ, ФКГ.

Оглавление:

Нарушение функции сердечнососудистой системы может клинически проявиться в виде острой коронарной недостаточности, сердечной, сосудистой, а чаще — сердечно-сосудистой недостаточности.

Коронарная недостаточность возникает на фоне нейротоксического синдрома при скудных физикальных данных в легких. У больных отмечаются повышение артериального и венозного давления, беспокойство, общая бледность, испуганный взгляд, вздутие живота. Тоны сердца вначале громкие, пульс напряженный. На ЭКГ — тахикардия (ЧСС 180—200), укорочение диастолы, сближение и наложение зубцов Т и Р, смещение интервала S — Т с изолинии, дугообразная его форма. Может возникнуть пароксизмальная тахикардия. Сердечная недостаточность развивается преимущественно по правожелудочковому типу с симптомами застоя в большом круге кровообращения.

Имеют место одышка, цианоз кожных покровов, вздутие шейных вен, пульсация в эпигастрии, пастозность или отеки, значительное увеличение размеров печени, олигурия. Иногда определяется смещение границ относительной сердечной тупости вправо; тоны сердца глухие, тахикардия. Спазм артериол и капилляров приводит к нарушению микроциркуляции. Центральное венозное давление повышено. На ЭКГ — правограмма, увеличение вольтажа зубцов РII, III и Р V 5,6 снижение амплитуды комплекса QRS и соотношение зубцов R/S в левых грудных отведениях. В ряде случаев присоединяется острая левожелудочковая недостаточность с застойными явлениями в малом круге кровообращения, отеком легких.

Наблюдаются резкая одышка, клокотание, пена у рта, глухость тонов сердца, малый частый пульс. Нарастает кислородная недостаточность, ацидоз. Состояние ребенка прогрессивно ухудшается. Изолированная сосудистая недостаточность наблюдается нечасто. В основном имеет место смешанная форма — сердечно-сосудистая недостаточность. Сосудистая недостаточность возникает при уменьшении циркулирующего объема крови вследствие потери жидкости, депонирования крови в органах, падения тонуса периферических сосудов, надпочечниковой недостаточности. Характерно нарушение сознания, резкая бледность кожных покровов, холодный липкий пот, похолодание конечностей, цианоз, олигурия, ацидоз, азотемия. Пульс нитевидный, спадение шейных вен, хлопающий I тон сердца. Артериальное давление снижается, возникает большая разница между максимальным и минимальным АД, затем падает и максимальное давление крови. Для диагностики сосудистой недостаточности необходимо изменение АД.

Источник: http://shilin.pro/library/cardiovascular-failure.htm

Журнал «Болезни и антибиотики» 1 (6) 2012

Вернуться к номеру

Внебольничная пневмония у больных с хронической сердечной недостаточностью: трудности диагностики

Авторы: Лебединская М.Н., Березняков В.И., Харьковская медицинская академия последипломного образования

В научном обзоре рассматривается влияние хронической сердечной недостаточности (ХСН) на течение внебольничной пневмонии (ВП). Подробно рассмотрены трудности интерпретации рентгенограмм у больных ХСН, возможности использования результатов определения биомаркеров для дифференциальной диагностики и оптимизации лечения ВП у пациентов с ХСН.

Summary. This scientific review deals with impact of chronic heart failure (CHF) on the course of community-acquired pneumonia (CAP). Complications of interpretation of X-ray patterns in patients with CHF were considered in detail, as well as possibilities of use of biomarkers biomarker determination results for differential diagnosis and optimization of CAP treatment in patients with CHF.

Резюме. У науковому огляді розглядається вплив хронічної серцевої недостатності (ХСН) на перебіг позалікарняної пневмонії (ПП). Детально розглянуті труднощі інтерпретації рентгенограм у хворих ХСН, можливості використання результатів визначення біомаркерів для диференціальної діагностики й оптимізації лікування ПП у пацієнтів із ХСН.

Внебольничная пневмония, хроническая сердечная недостаточность, трудности диагностики.

community-acquired pneumonia, chronic heart failure, complications in diagnosis.

позалікарняна пневмонія, хронічна серцева недостатність, труднощі діагностики.

Отличительной особенностью современной клиники внутренних болезней является наличие у одного больного двух и более заболеваний внутренних органов. Особую актуальность коморбидная патология приобретает в случаях сочетания болезней, имеющих важное медико­социальное значение. Под ними понимают распространенные заболевания, сопровождающиеся высокими заболеваемостью, инвалидизацией и смертностью, лечение и профилактика которых влечет за собой высокие экономические затраты. К таким заболеваниям с полным основанием можно отнести внебольничную пневмонию (ВП) и хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Распространение и опасность этих болезней диктуют необходимость дальнейшего изучения этиопатогенеза, клиники, лечения и профилактики как каждого из них по отдельности, так и сочетания у одного и того же пациента.

Заболеваемость ВП составляет 3–11 случаев на 1000 взрослых человек в год [1–3] и наибольшая среди пациентов старшей возрастной группы [2–4]. Мужчины болеют чаще женщин [4]. Наличие таких заболеваний, как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая почечная недостаточность (ХПН), болезни печени, иммунодефицитные состояния, предрасполагает к возникновению ВП [5]. Исходы заболевания хуже у больных старшего возраста и при наличии сопутствующих заболеваний [2, 6]. Смертность от ВП остается неизменной, несмотря на внедрение в клиническую практику в последние десятилетия антибиотиков новых классов [6]. Пневмония вместе с гриппом является восьмой ведущей причиной смерти в США [5].

Среди больных с ВП, получавших лечение в стационаре, смертность колеблется в пределах 5–20 %, а у госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) может достигать 50 % [7, 8]. Смертность при ВП не связана с резистентностью возбудителей заболевания к антибиотикам [4]. В США смертность в течение 1 г. после перенесенной ВП в популяции пациентов, охваченных программой Medicare, превышает 40 %. Это означает, что пневмония может быть суррогатным маркером тяжелого основного заболевания либо что она инициирует те или иные нежелательные последствия для пациента, которые могут в конечном итоге привести к его смерти [9].

Экономический ущерб от ВП в одних только США ежегодно превышает 17 млрд долларов [10], а в Европе — 10 млрд евро [4]. Основная часть средств расходуется на лечение госпитализированных больных. Потенциальная выгода от сокращения сроков пребывания пациентов с ВП в стационаре хотя бы на 1 день может составить 2000 долларов [11].

Распространенность ХСН увеличилась за последние 40 лет [12]. Данные о заболеваемости ХСН противоречивы и зависят от критериев диагностики этого синдрома, изученной популяции пациентов и многих других факторов. Так, согласно одному из недавних популяционных исследований, заболеваемость ХСН в популяции мужчин старше 18 лет составляет 4,24 (95% доверительный интервал (ДИ) 4,05–4,43) на 1000 человеко­лет наблюдения, в популяции женщин — 3,68 (95% ДИ 3,52–3,84) на 1000 человеко­лет наблюдения. Заболеваемость значительно увеличивается с возрастом (в возрастных категориях 65–74 г. и > 75 лет она в десятки раз превышает таковую в возрасте 18–54 г.). Несмотря на то, что заболеваемость ХСН остается достаточно стабильной на протяжении многих лет, распространенность ХСН возрастает и у мужчин превосходит 2,1 %, а у женщин приближается к 1,8 % [13].

У больных с ХСН со сниженной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ) повышен риск госпитализации и смерти [14]. Несмотря на совершенствование оказания медицинской помощи больным с ХСН, частота госпитализаций по поводу этого заболевания продолжает увеличиваться — во многом в связи со «старением» населения в развитых странах и улучшением выживания при многих заболеваниях благодаря эффективным вмешательствам и лечению [15–17]. В США в последнее десятилетие ХСН стала ведущей причиной госпитализации взрослого населения [18]. Частота госпитализаций по поводу ХСН наибольшая среди пациентов с низким социально­экономическим статусом, в особенности при наличии сопутствующих заболеваний [19].

Экономический ущерб от ХСН в США ежегодно превышает 37 млрд долларов [20]. Приблизительно 70 % всех расходов на ХСН составляют расходы, связанные с госпитализацией пациентов [21, 22]. Смертность больных с ХСН в течение 1 г. составляет > 20 % [23, 24], 5­летняя смертность превышает 50 % [20, 21, 24, 25], а смертность в течение 10 лет — более 80 % [23, 26].

У 30–35 % больных с ХСН имеется как минимум 1 сопутствующее заболевание, у 30–33 % — 2, еще у 14–18 % — 3 и более сопутствующих заболевания. Наиболее частыми среди них являются артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) [13]. Заболевания легких (инфекционные и неинфекционные) являются ведущей причиной некардиальной смерт­ности у больных с ХСН — как непосредственной, так и обусловленной сопутствующими заболеваниями [27].

Острая декомпенсация ХСН по многим характеристикам отличается от стабильной ХСН, является частой причиной обращения за медицинской помощью и нередко — госпитализации [28]. В клинической практике частыми причинами декомпенсации ХСН оказываются пневмония и другие воспалительные заболевания легких [29].

Влияние ХСН на прогноз у больных с ВП

Наличие ХСН увеличивает риск неблагоприятного исхода у больных с ВП [30]. Негативное влияние ХСН на прогноз у больных с ВП [27] нашло отражение во многих прогностических шкалах. Например, ХСН является одним из компонентов прогностической шкалы PSI (Pneumonia Severity Index — индекс тяжести пневмонии) [31], которая используется как для решения вопроса о месте лечения пациента с ВП, так и для оценки риска неблагоприятного исхода [32]. В этой шкале используются 20 параметров, среди которых — демографические факторы, сопутствующие заболевания, объективные и лабораторные характеристики болезни. В перечне сопутствующих заболеваний упомянуты злокачественные новообразования, заболевания печени, ХСН, цереброваскулярные заболевания и заболевания почек.

Трудности клинической диагностики ВП у больных с ХСН

Дестабилизация ХСН может быть одним из первых проявлений ВП, что затрудняет клиническую диагностику обоих заболеваний. Так, острая дестабилизация ХСН и воспалительные заболевания легких (пневмония, а также ХОЗЛ, острый бронхит, обострение бронхиальной астмы и др.) являются наиболее частыми причинами остро возникшей одышки у больных, поступающих в приемные покои стационаров [33], причем примерно у одной трети пациентов одышка обусловлена двумя и более сопутствующими заболеваниями [33–35].

Известные трудности возникают при определении функционального класса ХСН у больных с ВП. Одним из простых, воспроизводимых и доступных методов оценки функциональной способности серд­ца является тест с 6­минутной ходьбой [36]. В соответствии с рекомендациями Американского общества по изучению сердечной недостаточности [37], для оценки тяжести заболевания и функционального состояния сердца следует использовать критерии Нью­Йоркской ассоциации сердца (NYHA) [38] или тест с 6­минутной ходьбой. Эта точка зрения поддерживается и экспертами Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца [39], которые подтвердили значение теста с 6­минутной ходьбой для оценки прогноза и выраженности функциональных нарушений у больных с ХСН, хотя и отметили, что результаты повторных измерений пройденного пути могут не коррелировать с изменениями в клиническом состоянии пациента. Однако данный тест непригоден для использования у больных с ХСН и ВП.

Пациенты с ХСН — это главным образом лица пожилого и старческого возраста. С другой стороны, более 80 % всех случаев ВП приходится на возрастную категорию лиц старше 60 лет [40]. Возраст является важнейшим прогностическим фактором в предсказании смертности в течение 30 дней после госпитализации у больных с ВП [31]. Лица старшей возрастной группы более подвержены заболеванию пневмониями вследствие анатомических и физиологических изменений, которые происходят в легких с течением времени [41, 42]. Старение ассоциируется с прогрессирующим снижением функции легких, включая уменьшение эластической отдачи легких, податливости стенки грудной клетки и силы дыхательных мышц [42]. Кроме того, с возрастом постепенно увеличиваются альвеолы, что ведет к возрастанию остаточного объема и дальнейшему повышению нагрузки на дыхательные мышцы. Все эти изменения вносят свой вклад в снижение кашлевого рефлекса у лиц пожилого и старческого возраста. Снижение рвотного рефлекса вкупе с изменением кашлевого рефлекса ведет к неэффективному мукоцилиарному клиренсу выделений (секрета) дыхательных путей [41, 42].

Для лиц старшей возрастной группы характерна повышенная колонизация ротоглотки респираторными патогенами, что обусловливает уменьшение клиренса слюны и нарушения глотания [43]. Прогрессирующее ослабление защитных сил организма также вносит свой вклад в повышение бактериальной колонизации. Изменения в иммунной системе, связанные со старением, включают в себя, в частности, снижение антиген­специфичной функции Т­ и В­лимфоцитов. Функции натуральных киллерных клеток, макрофагов и нейтрофилов также снижаются с возрастом [44]. Кроме того, для лиц старшей возрастной группы характерна физиологическая или ассоциированная с употреблением лекарств ахлоргидрия, в результате чего бактерии, которые в противном случае были бы уничтожены в желудке, выживают и размножаются [45].

Микроаспирация содержимого желудка или ротоглотки в дыхательные пути — важный механизм патогенеза пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста [41, 46, 47]. Высокую частоту аспирации у людей этой возрастной группы связывают с повышенной частотой дисфагии вследствие инсультов и других дегенеративных неврологических заболеваний [41]. Сопутствующие болезни, питание через зонд, трахеостомия, прием седативных средств также нарушают глотание и кашлевой рефлекс, повышая риск аспирации [41, 42]. В табл. 1 приведены возрастные изменения, которые предрасполагают к возникновению пневмоний у лиц старшей возрастной группы [41–45].

ХСН является одним из независимых факторов риска возникновения ВП у лиц старшей возрастной группы (табл. 2) [48, 49]. Среди других факторов риска ВП следует упомянуть контакты с детьми, внезапное изменение температуры на рабочем месте, ингаляционную терапию, кислородотерапию, бронхиальную астму, хронический бронхит, прием медикаментов, угнетающих секрецию соляной кислоты в желудке [50–52]. С другой стороны, прием статинов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), которые (прежде всего ИАПФ) входят в стандарты лечения больных с ХСН, снижают риск возникновения ВП (отношение шансов (ОШ) 0,78, 95% ДИ 0,65–0,94, p < 0,05 и ОШ 0,75, 95% ДИ 0,65–0,86, p < 0,05 соответственно) [52]. Тем не менее эти факторы риска не тестировались у лиц старшей возрастной группы [45].

Клинические проявления ВП у лиц старшей возрастной группы могут быть стертыми, а симптомы, типичные для острого заболевания у взрослых молодого и зрелого возраста, — отсутствовать. Так, в исследовании, проведенном в Испании [53], при анализе начальных клинических проявлений ВП у 101 пациента старшей возрастной группы (средний возраст 78 лет, 66,3 % — мужчины) самыми частыми симптомами оказались: одышка (72,3 %), кашель (66,3 %), лихорадка (63,4 %), астения (57,4 %), выделение гнойной мокроты (51,5 %), анорексия (49,5 %), нарушение психического статуса (44,6 %) и плевральные боли в грудной клетке (337 %). Классическая триада симптомов пневмонии — кашель, одышка и лихорадка — отмечались только у 30,7 % пациентов пожилого и старческого возраста. У 18,8 % больных отсутствовали кашель, гнойная мокрота или плевральные боли в грудной клетке.

В проспективное исследование, спланированное для оценки клинических проявлений ВП у лиц старшей возрастной группы и также проведенное в Испании [54], было включено 503 пациента (средний возраст 76,3 г.; 63,4 % — мужчины). Следующие симптомы оказались самыми частыми: кашель (80,9 %), лихорадка (75,5 %), одышка (69,8 %), выделение гнойной мокроты (65,8 %), ознобы (53,1 %), плевральные боли (43,3 %), астения (38,6 %) и нарушение психического статуса (25,8 %). Типичный набор симптомов ВП (кашель, гнойная мокрота и плевральные боли) зарегистрированы только у 30,2 % больных.

При сравнении клинических особенностей ВП у 1812 пациентов в возрасте > 65 лет и < 65 лет установлено, что кашель, одышка и плевральные боли статистически значимо реже встречались в старшей возрастной группе (81,7 vs (versus, т.е. по сравнению с) 87,8 %; 68,8 vs 73,9 % и 31,6 vs 53,3 % соответственно; во всех сравнениях p < 0,05). После коррекции по демографическим факторам, коморбидности и тяжести заболевания оказалось, что у лиц старшей возрастной группы респираторные симптомы встречались существенно реже (индекс респираторных симптомов 7,21 vs 9,79 у лиц < 65 лет, p < 0,01) [55].

В обсервационном исследовании, в которое включили 1474 госпитализированных взрослых больных с ВП, среди лиц > 80 лет по сравнению с пациентами < 80 лет чаще отмечалось нарушение психического статуса (21,0 vs 10,7 %; p < 0,001) и отсутствие лихорадки (32,1 vs 21,9 %; p < 0,001) и реже — плевральные боли в грудной клетке (36,4 vs 45,2 %; p = 0,007), миалгия (7,9 vs 22,5 %; p < 0,001) и головная боль (6,6 vs 21,0 %; p < 0,001) [56]. Эти данные сопоставимы с результатами исследования у 59 больных с ВП > 65 лет и 21 пациента с ВП < 65 лет [57]. В нем было установлено, что нарушения сознания у лиц старшего возраста с ВП встречаются чаще (27,1 vs 4,8 %; p = 0,03), а плевральные боли в грудной клетке — реже, чем у пациентов более молодого возраста (23,7 vs 66,7 %; p < 0,001). В другом исследовании у 64 больных старшей возрастной группы, госпитализированных с ВП (средний возраст 72,1 г.), в 26,6 % случаев зарегистрировано отсутствие лихорадки или лейкоцитоза [58].

Таким образом, ВП у лиц старшей возрастной группы клинически проявляется атипично. Классические симптомы заболевания (кашель, гнойная мокрота, лихорадка) могут отсутствовать. Предполагается, что местная воспалительная реакция на инфекцию в легких у больных пожилого и старческого возраста снижается, что проявляется уменьшением кашля и продукции мокроты [58]. Системный воспалительный ответ (т.е. лихорадка, лейкоцитоз) также снижается — вторично по отношению к сниженной выработке цитокинов. Тем не менее снижение концентрации интерлейкина­6 (ИЛ­6), наиболее распространенного медиатора лихорадки, не достигло статистической значимости в исследовании у 59 больных с ВП в возрасте > 65 лет по сравнению с 21 пациентом с ВП более молодого возраста (211,6 vs 284,5 пг/мл соответственно) [57]. Напротив, одышка (учащенное дыхание без его углубления) остается чувствительным индикатором инфекции нижних дыхательных путей у лиц старшей возрастной группы [59]. Нарушение психического статуса, спутанность сознания, внезапное ухудшение функциональной физической способности и декомпенсация сопутствующего заболевания могут быть единственными симптомами инфекции (включая пневмонию) у людей пожилого и старческого возраста [53].

С другой стороны, многие симптомы, характерные для ВП, могут встречаться и у больных с ХСН. Так, в соответствии с определением Европейского общества кардиологов, сердечная недостаточность представляет собой клинический синдром, при котором у пациентов имеются следующие особенности:

— жалобы, типичные для сердечной недостаточности (одышка в покое или при физической нагрузке, усталость, утомляемость, отеки лодыжек),

— симптомы, типичные для сердечной недостаточности (тахикардия, учащенное дыхание, хрипы в легких, плевральный выпот, повышение давления в яремных венах, периферические отеки, гепатомегалия),

— объективные доказательства структурных или функциональных отклонений в сердце в условиях покоя (кардиомегалия, третий тон сердца, сердечные шумы, отклонения на эхокардиограмме, повышение концентрации натрийуретического пептида) [36].

Многие характерные симптомы ВП (прежде всего одышка) являются и типичными проявлениями ХСН (табл. 3) [36].

В свою очередь, эксперты Американского общества по изучению сердечной недостаточности составили следующий перечень симптомов, совместимых с диагнозом ХСН [37].

Симптомы, указывающие на диагноз ХСН:

1. Одышка в покое или при физической нагрузке.

2. Снижение толерантности к физической нагрузке.

4. Пароксизмальное ночное диспноэ или кашель по ночам.

6. Асцит или отек мошонки.

Менее специфичные проявления ХСН:

1. Раннее насыщение, тошнота или рвота, дис­комфорт в животе.

2. Свистящее дыхание или кашель.

3. Необъяснимая усталость.

4. Спутанность сознания/делирий.

5. Депрессия/слабость (в особенности у лиц пожилого и старческого возраста).

В метаанализе 18 клинических исследований (КИ), где оценивали значимость анамнестических данных, результатов объективного исследования и некоторых основных тестов, получены следующие результаты (табл. 4) [60, 61]. Из анамнестических сведений наиболее ценными были указания на наличие ХСН. Заслуживают внимания и такие факторы риска ХСН, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, поражение клапанов сердца, пожилой и старческий возраст, мужской пол и ожирение [62–66]. Среди жалоб наибольшей чувствительностью для постановки диагноза ХСН характеризовалась одышка при физической нагрузке, а наиболее специфичными были пароксизмальная ночная одышка, ортопноэ и отеки, которые повышают вероятность ХСН [60, 61]. Обнаружение при физикальном исследовании третьего тона сердца обладает наибольшей предсказательной силой в отношении ХСН, но бесполезно в качестве негативного предиктора. Однако межиндивидуальные расхождения в выявлении третьего тона могут быть весьма существенными [67–70]. При аускультации многих больных с сопутствующими заболеваниями могут возникнуть затруднения в выявлении третьего тона сердца, например, у пациентов с ХОЗЛ или с ожирением. Для диагностики ХСН полезными находками будут растяжение яремных вен, хрипы в легких и отеки на нижних конечностях.

Таким образом, атипичное течение ВП у больных старшей возрастной группы (скудость клинической симптоматики, отсутствие температурной реакции, преобладание одышки и пр.), наличие многих причин одышки, с которой нередко обращаются за медицинской помощью больные с ХСН и/или ВП (кардиальных (ИБС, перикардит, аритмии и др.), легочных (ХОЗЛ, бронхиальная астма, пневмоторакс и т.д.), смешанных (легочное сердце, рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии), а также некардиальных и внелегочных (например, нейромышечные расстройства, панические атаки и др.) [66]), затрудняют своевременную постановку правильного диагноза.

Трудности рентгенологической диагностики ВП у больных с ХСН

В клинических условиях никакая комбинация жалоб и симптомов не позволяет точно диагностировать ВП и для верификации диагноза необходимо рентгенологическое исследование органов грудной клетки (ОГК) [71]. Чувствительность клинического диагноза ВП колеблется в пределах 70–90 %, специфичность — 40–70 %. Следовательно, при подозрении на ВП следует произвести рентгенографию ОГК для подтверждения клинических данных [1, 72].

Выявление в легких инфильтратов (участков локального уплотнения (затенения)) на рентгенограммах является чувствительным, но не специфичным подтверждением ВП. На рентгенограммах могут обнаруживаться участки уплотнения, плевральный выпот, абсцесс легкого, некротизирующая пневмония либо многодолевое поражение [5]. При отсутствии симптома уплотнения легочной ткани рент­генологическое заключение о наличии пневмонии неправомерно. Изменения легочного рисунка без инфильтрации легочной ткани возникают при многих заболеваниях, чаще — в результате нарушения легочного кровообращения, но сами по себе не являются признаком пневмонии, в том числе интерстициальной [73].

Основными видами пневмонических изменений при рентгенологическом исследовании являются плевропневмония, бронхопневмония и интерстициальная пневмония. Рентгенологическая картина ВП не коррелирует с этиологией и степенью тяжести заболевания и не позволяет определить прогноз ВП [73]. Тем не менее рентгенография ОГК может помочь в распознавании образов заболевания. Так, для ВП, вызванных H.influenzae, характерно перибронхиальное распространение бронхопневмонии; пневмококковая инфекция проявляется либо уплотнением доли легкого, либо бронхопневмонией; при ВП, вызванных атипичными бактериями, может преобладать поражение альвеол или интерстиция; при аспирации чаще всего вовлекаются верхний сегмент нижней доли правого легкого или задний сегмент верхней доли правого легкого; при гематогенном распространении инфекции нередко обнаруживают двусторонние узелковые инфильтраты [74]. Формирование полостей или некротизирующая пневмония указывают на инфекцию анаэробами, грамотрицательными бактериями или S.aureus, включая метициллинорезистентные золотистые стафилококки (MRSA). Рентгенография в положении лежа или компьютерная томография (КТ) позволяют исключить осумкованный выпот.

Польза от рентгенографического исследования ОГК ограничена, если исследование произведено на самых ранних этапах заболевания, при обезвоживании, выраженной гранулоцитопении, при наличии структурных изменений в легких (например, при буллезной эмфиземе) и у больных с ожирением [5]. У пациентов с клиническими признаками ВП, но с негативными результатами первоначальной рентгенографии ОГК, исследование можно повторить спустя 24–48 ч [6]. Следует иметь в виду и значительные межиндивидуальные расхождения при интерпретации рентгенологических признаков пневмонии — даже среди опытных рентгенологов [75]. В одном из исследований, где сравнивались заключения не менее 2 рентгенологов по каждому эпизоду предполагаемой пневмонии, согласие во мнениях (59 %) встречалось реже, чем разногласие (94 %) [76]. Хотя чувствительность компьютерной томографии в выявлении инфильтратов в легких выше, чем у рентгенографии, этот метод не используется в рутинной клинической практике ввиду отсутствия доказательств, что использование КТ улучшает исходы заболевания [77].

Трудности в интерпретации рентгенограмм ОГК возникают и у больных, находящихся в вынужденном (лежачем) положении, например, лиц старческого возраста, пациентов с терминальными стадиями ХСН и др. У лежачих больных кифоз, мышечная слабость и неврологические расстройства зачастую ограничивают форсированный вдох, что является необходимым условием для качественного рентгенологического исследования. Рентгенография легких в боковой проекции у таких пациентов невозможна, а купол диафрагмы может проецироваться на значительную часть передних и базальных полей легких, скрывая возможные находки и затрудняя интерпретацию результатов исследования. Кроме того, следует учитывать значительные межиндивидуальные расхождения в интерпретации рентгенограмм.

Чувствительность рентгенографии ОГК для диагностики ВП у лежачих больных составляет 65 %, специфичность — 93 %, позитивная и негативная предсказательная ценность — 83 и 65 % соответственно, в то время как обобщенная точность метода равна 69 %. Для диагностики ВП у таких пациентов недостаточно использовать одни только клинические критерии; даже после рентгенологического исследования сохраняется значительная неопределенность (32–47 %). В подобных случаях оптимальным методом диагностики является КТ высокого разрешения, которая позволяет диагностировать пневмонию даже при нормальных результатах рентгенографии ОГК [78].

Рентгенологические проявления ХСН, ХОЗЛ, опухолей могут затруднять выявление пневмонических инфильтратов [79, 80]. Рентгенография ОГК в прямой и боковой проекциях рекомендуется всем больным с ХСН для определения размеров сердца, признаков перегрузки жидкостью и выявления заболеваний легких и других сопутствующих болезней [37]. Изменения на рентгенограммах у больных с ХСН и их клиническое значение представлены в табл. 5 [36].

Из рентгенологических признаков чаще всего с окончательным диагнозом ХСН ассоциируются венозный застой в легких, кардиомегалия и интерстициальный отек (табл. 6) [60, 66]. С другой стороны, до 20 % пациентов, у которых в конечном итоге диагностируется ХСН, не имеют никаких отклонений на рентгенограммах [81, 82], а у больных с терминальными стадиями ХСН изменения могут быть минимальными [83].

С учетом изложенного можно заключить, что наличие ХСН усложняет рентгенологическую верификацию ВП.

Возможности использования результатов определения биомаркеров для дифференциальной диагностики и оптимизации лечения ВП у больных с ХСН

Под биомаркерами понимают любой поддающийся измерению биологический параметр, который используется для определения физиологических или патологических процессов [84]. В качестве биомаркеров рассматриваются цитокины, острофазовые реагенты, молекулы адгезии и другие соединения.

Цитокины представляют собой большое семейство фармакологически активных белков с низким молекулярным весом. Эти медиаторы вырабатываются клетками разных типов для изменения собственных функций или же функций соседних клеток.

Воспаление и повреждение тканей индуцируют специфическую реакцию организма, известную как острофазовая реакция. Со времен открытия в 1930 г. С­реактивного белка (СРБ), получившего свое название в связи со способностью реагировать с пневмококковым С­полисахаридом, описано более 30 острофазовых реагентов. Под ними понимают белки, концентрация которых возрастает (или снижается) не менее чем на 25 % во время воспалительных процессов [85]. Размах колебаний концентрации этих белков варьирует в широких пределах — от примерно 50 % в случае церулоплазмина до 1000 и более раз в случае СРБ или плазменного амилоида А [86].

Острофазовые реагенты высвобождаются главным образом гепатоцитами в ответ на стимуляцию различными цитокинами, такими как ИЛ­6, ИЛ­1, фактор некроза опухоли (ФНО) a, интерферон­g и трансформирующий фактор роста b [86].

Молекулы адгезии представляют собой поверхностные рецепторы, участвующие в прикреплении лейкоцитов друг к другу, к эндотелиальным клеткам и к внеклеточному матриксу [84].

Реакция иммунной системы пациента на ВП во многом зависит от возбудителя и тяжести заболевания. На ранних этапах важным компонентом иммунного ответа является высвобождение цитокинов воспалительными клетками. Роль отдельных цитокинов в воспалительном ответе на ВП остается предметом дискуссий. В общих чертах ФНО­a и ИЛ­6 рассматриваются в качестве значимых провоспалительных белков, в то время как ИЛ­10 является наиболее важным из противовоспалительных цитокинов [87]. При бактериальной пневмонии цитокиновый ответ главным образом ограничивается пораженным легким, однако концентрация цитокинов в системном кровотоке также увеличивается [88–92]. Высокие концентрации цитокинов в крови позволяют предсказывать и отражают тяжесть пневмонии [89, 91, 93, 94].

Полиморфизм генов, кодирующих экспрессию цитокинов, также ассоциируется с тяжестью заболевания [95–101]. У здоровых людей полиморфизм генов, кодирующих цитокины, определяет выраженность системного цитокинового ответа, индуцированного эндотоксином [102, 103]. Однако в таких исследованиях цитокиновый ответ стимулируется малыми дозами эндотоксинов в отсутствие живых микроорганизмов и различных провоспалительных белков. Возможно, именно поэтому полиморфизм­зависимые различия в секреции цитокинов отмечаются у здоровых людей, но не у больных [87].

Возбудители заболевания играют ключевую роль в реакции организма­хозяина на инфекцию и могут инициировать различные воспалительные реакции в зависимости от присущих им свойств, наличия капсулы, липополисахаридов в клеточной стенке, факторов вирулентности и распространения инфекции [104]. ВП, вызванные определенными микроорганизмами, ассоциируются с полиморфизмом цитокинов [98, 100, 105]. Так, в недавнем исследовании было продемонстрировано, что у больных с ВП установленной этиологии концентрации прокальцитонина (ПКТ), СРБ и ИЛ­6 выше, чем у больных с ВП неизвестной этиологии, в то время как различия в концентрациях ФНО­a, ИЛ­1, ИЛ­8 и ИЛ­10 отсутствовали [106]. Низкие концентрации биомаркеров у больных с ВП неустановленной этиологии отражают низкую бактериальную нагрузку либо низкую вирулентность возбудителей. В табл. 7 представлен профиль биомаркеров при ВП разной этиологии [106].

Более низкие концентрации СРБ (и ПКТ) у больных с ВП атипичной этиологии по сравнению с пациентами с бактериальными пневмониями были выявлены и в другом исследовании, хотя ни один из этих параметров не позволял предсказать этиологию заболевания [107]. Другие авторы подтвердили более низкие концентрации ПКТ при ВП, вызванной атипичными микроорганизмами и/или вирусами, по сравнению с ВП бактериальной этиологии, однако не выявили различий между группами в концентрации СРБ [108]. Польза от использования ПКТ и СРБ для дифференциальной диагностики внутри группы больных с бактериальными ВП сомнительна [106].

Заболевание ВП сопровождается быстрым повышением концентрации провоспалительных цитокинов (СРБ, ИЛ­6, ИЛ­8, ФНО­a) [109]. Выработка цитокинов в ответ на бактериальную инфекцию необходима для защиты организма­хозяина, однако их чрезмерная продукция может оказывать негативное действие. Избыточная выработка провоспалительных цитокинов является предиктором клинических неудач и смертности у больных с ВП и с сепсисом [110, 111]. Исходное повышение концентраций ИЛ­6 и/или ИЛ­8 и персистирование спустя 72 ч от начала лечения коррелирует с клиническими неудачами при использовании антибиотиков [112]. Смертность у больных с ВП возрастает при исходном повышении концентраций одновременно ИЛ­6 (провоспалительного) и ИЛ­10 (противовоспалительного цитокина) [113]. Повышенные начальные концентрации ИЛ­6 и ИЛ­10 ассоциируются с худшей выживаемостью в течение ближайших 180 дней [114]. В исследовании, выполненном в Германии, высокие начальные концентрации ИЛ­6 ассоциировались с худшими исходами в период 9­летнего наблюдения за больными, перенесшими ВП [115].

Хотя концентрации цитокинов снижаются в процессе лечения, субклиническое воспаление персистирует у больных с ВП даже после клинического выздоровления [109]. Повышенный уровень ИЛ­6 и ИЛ­10 у больных с ВП перед выпиской ассоциируется с повышенным риском смерти в течение ближайшего 1 г. [116]. Остается неизвестным, как долго это воспаление персистирует после выписки и какие изменения концентраций цитокинов во время ВП коррелируют с кардио­ и цереброваскулярными событиями [109].

Важнейшим фактором, влияющим на последующую эволюцию ВП, является промежуток времени от начала симптомов заболевания до госпитализации пациента и начала антибактериальной терапии (АБТ) — наиболее благоприятный период для размножения бактерий. Ко времени госпитализации больных с ВП в результате активации цитокинового каскада концентрации цитокинов в крови достигают пиковых значений [117]. Воспалительная реакция — это эволюционный процесс, который протекает в определенных временных рамках. Промежуток времени от появления симптомов ВП является протективным фактором в отношении высоких концентраций ИЛ­6: содержание этого цитокина ниже в плазме больных, у которых со времени появления жалоб прошло > 4 сут. При тяжелых пневмококковых ВП у больных, не получавших антибиотики, концентрации провоспалительных цитокинов ниже в первые часы заболевания и выше спустя 48 ч от его возникновения [118]. В группе пациентов, принимавших антибиотики на догоспитальном этапе, концентрации ПКТ, ИЛ­6 и ИЛ­10 ниже, а ИЛ­8 — выше, чем у не принимавших эти препараты [106]. Однако в другом исследовании использование антибиотиков на догоспитальном этапе не влияло на концентрацию цитокинов. Более того, не было выявлено никаких различий между уровнями цитокинов в зависимости от того, получали больные адекватную или неадекватную АБТ [87].

ФНО­a — один из самых ранних медиаторов воспалительной реакции. Он индуцирует вторую волну про­ и противовоспалительных цитокинов, которые являются медиаторами воспалительного процесса [118]. При сравнении исходных концентраций цитокинов у больных с пневмококковой пневмонией (III–V классы тяжести по шкале PSI), поступивших в ранние и поздние сроки от момента начала симптомов, только концентрация ФНО­a (и СРБ) у лиц из «поздней» группы превышала таковую у больных «ранней» группы. Отсутствовали различия в концентрациях ИЛ­6, ИЛ­8, ИЛ­10, ИЛ­1a и антагониста рецептора к ИЛ­1.

Концентрации ФНО­a независимо от времени госпитализации ассоциировались с наличием бактериемии, гипотензией (систолическое АД < 90 мм рт.ст.) и низким насыщением крови кислородом при госпитализации. Уровень ФНО­a коррелировал с концентрациями ИЛ­1a (r = 0,49; p = 0,008); ИЛ­6 (r = 0,41; p = 0,03) и ИЛ­8 (r = 0,40; p = 0,03). Корреляционных связей между другими измеренными цитокинами не выявлено [118]. Перечисленные цитокины секретируются макрофагами как часть врожденного иммунного ответа.

ФНО­a играет ключевую роль в реакции иммунной системы на пневмококковую инфекцию. Компоненты клеточной стенки пневмококков [119] и пневмолизин [120] являются мощными стимуляторами выработки ФНО­a моноцитами человека in vitro. Ассоциацию между ФНО­a и бактериемией можно объяснить большей доступностью компонентов клеточной стенки пневмококков в кровотоке, что стимулирует высвобождение ФНО­a в кровь. По­видимому, уровень ФНО­a можно использовать для предсказания риска бактериемии при пневмококковой пневмонии [118].

ФНО­a играет важную роль в клинических проявлениях септического шока [121, 122]. Именно этим обстоятельством можно объяснить взаимо­связь между уровнем этого цитокина и гипотензией и низкой сатурацией.

Прием антибиотиков на догоспитальном этапе ассоциируется с более низкими уровнями ИЛ­6 и ИЛ­10, причем значение имеет класс антибактериальных препаратов: лечение фторхинолонами или макролидами (но не b­лактамами) ассоциируется со статистически значимо меньшими концентрациями ИЛ­6, в то время как с низкими концентрациями ИЛ­10 ассоциируется терапия b­лактамами (но не фторхинолонами или макролидами) (табл. 8) [123]. Возможным объяснением может быть наличие у некоторых классов антибиотиков иммуномодулирующих свойств и способности снижать концентрации ФНО­a. Так, иммуномодулирующие эффекты макролидов проявляются в том числе снижением концентрации ФНО­a и провоспалительных цитокинов [124, 125]. АБТ фторхинолонами по сравнению с b­лактамами значимо снижает концентрации ФНО­a у больных с пневмококковыми ВП [126].

Повышенные уровни ИЛ­6 и ИЛ­10 ассоциируются со спутанностью сознания, гипотензией, выпотом в плевре и бактериемией, а прием антибиотиков на догоспитальном этапе является протективным фактором в отношении избытка ИЛ­6 и/или ИЛ­10. Избыток обоих цитокинов ассоциируется с худшим прогнозом у больных с ВП [123, 127, 128]: относительный риск (ОР) смерти в этом случае возрастает в 20,5 раза [117]. Раннее применение антибиотиков может уменьшить или предупредить чрезмерную выраженность системной или местной воспалительной реакции. У больных, принимавших антибиотики на догоспитальном этапе, стабилизация клинического состояния наступает на 1 сут. раньше [129].

Уровни ФНО­a, ИЛ­6 и антагониста рецептора ИЛ­1 повышены у больных с ВП, которые госпитализируются в стационар, и быстро снижаются спустя 5 дней у всех выживших пациентов [130]. Концентрации цитокинов в известной степени коррелируют с тяжестью заболевания. Так, концентрация ИЛ­6 коррелирует с тяжестью заболевания и может быть надежным маркером воспаления при ВП [109]. У больных с бактериемией концентрации прокальцитонина, СРБ, ИЛ­6 и ФНО­a выше, чем у пациентов без бактериемии [106].

С другой стороны, концентрация СРБ коррелирует с концентрацией ИЛ­6 при госпитализации пациентов с ВП, но малопригодна для оценки тяжести ВП и прогнозирования исхода [130]. Не подтвердилось [130] предположение о том, что повышенный уровень ИЛ­10 является маркером тяжести ВП [127]. После стимуляции липополисахаридом концентрации антагониста рецептора к ИЛ­1 в десятки­сотни раз превышают таковые ИЛ­1b. Концентрации антагониста рецептора к ИЛ­1 закономерно возрастают у всех больных с ВП и не могут использоваться для оценки тяжести заболевания [130].

Динамика уровней биомаркеров может коррелировать с течением и исходом ВП. Например, у выживших больных с ВП уровни ИЛ­6 (но не ИЛ­10) существенно ниже, чем у умерших. Если при госпитализации концентрация ИЛ­6 была выше медианы, статистически значимо возрастала внутрибольничная смертность, а также смертность в течение 30 и 90 дней. Если концентрация ИЛ­10 была выше медианы, статистически значимо возрастала только смерт­ность в течение 90 дней. Сочетание повышенных концентраций ИЛ­6 и ИЛ­10 ассоциировалось с возрастанием смертности во все периоды оценки [123].

Под затяжной ВП (пневмонией, не отвечающей на лечение) понимают сохранение высокой температуры тела (³ 38 °С) и/или клинических симптомов спустя 72 ч от начала антибактериальной терапии, прогрессирование пневмонии по данным рентгенологического исследования (увеличение инфильтрации на 50 % и более наряду с персистированием высокой температуры и/или клинических симптомов), эмпиему, септический шок и/или потребность в механической вентиляции легких [112]. Заболевание приобретает затяжное течение приблизительно у 10 % больных с ВП [131].

На 5–6­й дни после госпитализации у больных с затяжной ВП по сравнению с контрольной группой (пациенты без инфекции легких) повышены концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ­6 и ИЛ­8 в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), а в крови повышены концентрации ИЛ­6 (по сравнению с контролем) и противовоспалительного цитокина ИЛ­10 (по сравнению с контролем и с больными с ВП, у которых была достигнута клиническая стабильность) [132].

Многие цитокины при ВП реагируют как острофазовые белки (их концентрация возрастает или снижается на ³ 25 % по сравнению с фазой выздоровления) [86]. В исследовании [87] это утверждение документировано в отношении ИЛ­6, СРБ, антагониста рецептора к ИЛ­1, ИЛ­10 и ИЛ­8 и не было подтверждено в отношении ИЛ­5, ИЛ­12 и g­интерферона. Концентрации острофазовых цитокинов быстро снижались в течение ближайших 2 дней. Снижение СРБ было менее крутым. Не выявлено связи между уровнем и/или кинетикой цитокинов и длительностью пребывания в стационаре. Не выявлено также связи между уровнями цитокинов и полиморфизмом генов, даже при мультивариантном анализе и коррекции по возрасту, сопутствующим заболеваниям и количеству баллов по шкале PSI.

Только уровни ИЛ­6 и противовоспалительного антагониста рецептора к ИЛ­1 при поступлении у больных с пневмококковой ВП были статистически значимо выше, чем при ВП непневмококковой этиологии. Спустя 2–3 дня концентрации обоих цитокинов быстро снижались до таковых у больных с непневмококковыми ВП (также повышенных) [87].

Предпринимаются попытки использовать био­маркеры для определения потребности в назначении антибиотиков, что позволило бы снизить распространенность антибиотикорезистентности среди клинически значимых микроорганизмов [133, 134]. Чаще других с этой целью тестировались ПКТ и СРБ.

ПКТ — это предшественник кальцитонина, который вырабатывается главным образом С­клетками щитовидной железы и в норме не поступает в кровоток [135]. Поэтому у здоровых людей плазменные концентрации ПКТ обычно менее 0,1 нг/мл. Однако его концентрации многократно (например, враз) возрастают в ответ на системную бактериальную или грибковую инфекцию, а также в других ситуациях, ассоциирующихся с эндотоксинемией [136–138]. Полагают, что в условиях тяжелого системного воспаления ПКТ может вырабатываться во многих тканях, однако источники ПКТ и его точную биологическую функцию еще предстоит изучить. В клинических условиях ПКТ используют в качестве раннего маркера жизнеугрожающих инфекций (например, тяжелого сепсиса и септического шока). При сепсисе концентрация ПКТ коррелирует с тяжестью заболевания, быстро возрастает (< 1,5 ч от начала заболевания) и отличается высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики сепсиса (89–96 % и 78–94 % соответственно; пороговые значения — 1,1–2,0 нг/мл) [84].

Терапия пациентов, госпитализированных в стационар с симптомами инфекции нижних дыхательных путей (включая больных с ВП, обострениями ХОЗЛ и бронхиальной астмы), основанная на результатах определения ПКТ, привела к снижению использования антибиотиков примерно на 50 % [139, 140]. В другом исследовании у госпитализированных больных с ВП использование ПКТ в качестве инструмента для выбора терапии привело к отмене антибиотиков у 15 % пациентов и двукратному снижению экспозиции к антибиотикам [141].

Концентрации СРБ у больных с ВП повышены по сравнению со здоровыми людьми [142]. Стойкое повышение концентрации СРБ в процессе лечения больных с ВП ассоциируется с осложнениями и клиническими неудачами [142–145], в то время как снижение концентрации — с выздоровлением [146]. В систематическом обзоре исследований, посвященных изучению диагностической точности определения СРБ у больных с рентгенологически подтвержденной пневмонией, не удалось продемонстрировать достаточную чувствительность и специфичность метода для использования в клинике. Однако, по мнению авторов, методологическое качество исследований, включенных в анализ, было невысоким, что не позволило сделать определенные выводы [147].

В исследовании [148] установлена выраженная и статистически значимая корреляция между плазменными концентрациями ПКТ и СРБ. Концентрации ПКТ и СРБ (медиана 191 мг/л) у больных с ВП были статистически значимо выше, чем у пациентов с ХОЗЛ или бронхиальной астмой. Величины СРБ > 48 мг/л обладают чувствительностью 91 % и специфичностью 93 % для идентификации пациентов с ВП среди больных с симптомами инфекции нижних дыхательных путей, поступающих в стационар. АБТ на догоспитальном этапе не влияет на эффективность или безопасность биомаркер­ориентированной терапии [139–141, 148, 149].

Определение концентрации СРБ можно использовать для сокращения излишнего применения антибиотиков у пациентов, госпитализированных по поводу острого заболевания дыхательных путей. Сходные данные были получены в крупной когорте пациентов с симптомами инфекции дыхательных путей в амбулаторных условиях [150]. Кроме того, определение СРБ позволяет отличать пневмонию от острой декомпенсации ХСН [151].

Попытки использовать определение СРБ для дифференциальной диагностики между вирусными и бактериальными инфекциями либо между поверхностными и глубокими бактериальными инфекциями или (повторные измерения) для оценки эффекта АБТ и выявления пациентов с осложнениями инфекций дали противоречивые результаты. С другой стороны, вероятность повышения концентрации СРБ > 250 мг/л у больных с легионеллезной ВП в 6,9 раза выше, чем у больных с ВП, вызванных микроорганизмами, отличными от L.pneumophila [152].

В целом при интерпретации активации цитокинового каскада следует учитывать не только особенности пациента, наличие или отсутствие сепсиса, но и этиологический фактор и предшествующий прием антибиотиков [106], а также коморбидные заболевания, такие как ХСН.

В настоящее время ХСН рассматривается как мультисистемное расстройство, которое поражает не только сердечно­сосудистую систему, но и почки, скелетно­мышечную, нейроэндокринную и иммунную системы [84]. При ХСН идеальный биомаркер будет иметь диагностическое и прогностическое значение, а также использоваться для оптимизации лечения [153]. Кроме того, он должен обладать высокими чувствительностью, специфичностью и воспроизводимостью, не зависеть от демографических характеристик, быть доступным и экономически выгодным [84].

У больных с ХСН повышены плазменные концентрации ряда провоспалительных цитокинов. Для объяснения избыточной активности иммунной системы у больных с ХСН были предложены различные гипотезы [154]; тем не менее ни одна из них не обоснована с помощью прямых доказательств.

Согласно цитокиновой гипотезе, прогрессирование ХСН, по крайней мере отчасти, обусловлено цитокинами, усугубляющими гемодинамические отклонения или оказывающими непосредственное токсическое воздействие на сердце [155]. Провоспалительные цитокины секретируются главным образом мононуклеарными клетками (моноцитами и макрофагами). Предполагается, что только при ХСН (но не в норме) миокард способствует значительному поступлению цитокинов в кровоток [156, 157]. Под влиянием катехоламинов выработка цитокинов в миокарде увеличивается. Влияние катехоламинов на секрецию ФНО­a в периферической циркуляции зависит от длительности воздействия: при кратковременном воздействии плотность b­рецепторов увеличивается [158], в то время как при длительной экспозиции к катехоламинам (как это имеет место при ХСН) их плотность уменьшается [159, 160]. Другие теории связывают повышенную продукцию провоспалительных цитокинов с ответом на повреждение миокарда или с недостаточной перфузией периферических тканей [161].

Согласно еще одной гипотезе, отек стенки кишечника приводит к транслокации липополисахарида (ЛПС), известного также как эндотоксин, из кишечника в кровоток [162, 163]. Установлены значительные различия в толщине стенки и проницаемости кишечного барьера у больных с ХСН и здоровых людей [164]. ЛПС является одним из самых мощных индукторов ФНО­a и других провоспалительных цитокинов. Очень низкие концентрации ЛПС индуцируют секрецию ФНО­a в экспериментальных ex vivo моделях у больных с ХСН [165, 166]. Как полагают, столь малые количества ЛПС, использовавшиеся в этих экспериментах, сопоставимы с таковыми in vivo у больных с ХСН в условиях отечной декомпенсации [167].

При ХСН цитокины вовлечены в развитие и прогрессирование заболевания. Провоспалительные цитокины при ХСН активируются на более ранних этапах заболевания, нежели классические нейрогормоны, такие как ангиотензин II или норадреналин [168]. Некоторые из провоспалительных цитокинов, например ИЛ­1, ФНО­a и ИЛ­6, угнетают сократимость миокарда [169].

Основные пагубные эффекты ФНО­a у больных ХСН in vivo можно представить следующим образом:

— активация индуцибельной формы синтазы оксида азота [84].

ФНО­a проявляет свое действие посредством связывания с двумя поверхностными рецепторами — ФНОР­1 и ФНОР­2. На клеточном уровне более обильно экспрессируется ФНОР­1, который, по­видимому, является главным сигнальным рецептором. ФНОР­1 опосредует преимущественно повреждающие и цитотоксические эффекты [170], в то время как ФНОР­2 оказывает защитное действие на сердце. Оба рецептора ФНО­a попадают в кровоток, где определяются как растворимые рФНОР­1 и рФНОР­2. У людей ФНО­a высвобождается в ответ на большое число воспалительных стимулов, таких как эндотоксин, вирусы, грибковые или паразитарные антигены [171]. Под влиянием этих стимулов увеличивается транскрипция и трансляция ФНО­a, который встраивается в клеточную мембрану соответствующих клеток [172]. Затем под влиянием протеолитического ФНО­a­конвертирующего фермента связанный с мембранами ФНО­a высвобождается с образованием растворимых форм.

Установлена связь между плазменными концентрациями ФНО­a и краткосрочным [173] и долгосрочным прогнозом [174, 175] у различных когорт больных с ХСН со сниженной фракцией выброса ЛЖ. Повышение концентрации ФНО­a активирует различные регуляторные механизмы, например сфингомиелин/керамидный механизм, внутриклеточный и паракринный каскад вторичных сигнальных мессенджеров, который участвует в функциональном и структурном повреждении скелетной мускулатуры при ХСН [176]. Кроме того, концентрации ФНО­a коррелируют с уровнями предсердного и мозгового натрийуретических пептидов [177]. В одном из исследований рФНОР­1 оказался самым мощным и наиболее точным прогностическим маркером среди всех цитокинов у больных с ХСН даже после коррекции по функциональному классу ХСН и другим переменным [174]. В крупном субисследовании цитокинов в Vesnarinone Trial [175] при мультивариантном анализе только рФНОР­2 оказался значимым предиктором смертности (p = 0,0001). У мужчин установлено повышение плазменных концентраций ФНО­a с увеличением возраста. У женщин до 50 лет концентрации этого цитокина были небольшими, но непропорционально возрастали у пациенток старше 50 лет [175]. В другом исследовании концентрации ФНО­a превосходили таковые в контрольной группе только у больных с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ [178].

Провоспалительный цитокин ИЛ­6 является одним из наиболее важных индукторов острофазовой реакции. Поддержание этой реакции требует большого количества незаменимых аминокислот, что приводит к потере белков в человеческом организме [179]. Эффекты ИЛ­6 опосредуются с помощью рецептора к ИЛ­6 (ИЛ­6Р), однако ИЛ­6 может воздействовать и на клетки с недостаточной экспрессией ИЛ­6Р, поскольку другой небольшой трансмембранный гликопротеин (gp130, известный также как CD130) придает клеткам чувствительность к ИЛ­6. Для передачи сигналов необходимы и ИЛ­6Р, и gp130. Растворимая форма gp130 инактивирует растворимый комплекс ИЛ­6/ИЛ­6Р [84].

Концентрация ИЛ­6 в крови у больных с ХСН повышена [174–176]. ИЛ­6 вовлечен в развитие гипертрофии миоцитов, дисфункции миокарда и гипотрофии мышц. С другой стороны, ИЛ­6, по­видимому, блокирует апоптоз кардиомиоцитов. Повышенные концентрации ИЛ­6 ассоциируются с худшим прогнозом у больных с ХСН [174, 175], в то время как повышенные концентрации растворимого ИЛ­6Р — нет [175].

Наряду с ФНО­a в качестве цитокина­прототипа обычно рассматривают и ИЛ­1. Он обладает способностью индуцировать лихорадку, сон, анорексию и гипотензию [180]. ИЛ­1 экспрессируется в миокарде больных с ХСН вследствие идиопатической дилатационной кардиомиопатии и дозозависимо угнетает сократимость миокарда [181], в чем проявляется синергизм между ИЛ­1 и ФНО­a. Кроме того, ИЛ­1 вовлечен в апоптоз и гипертрофию кардиомиоцитов, а также в аритмогенез. При стимуляции ЛПС секреция естественного антагониста ИЛ­1 (антагониста рецептора к ИЛ­1) у больных с ХСН выше, чем у здоровых людей [182]. Повышение концентрации растворимой изоформы ST2 (рST2) — члена семейства рецепторов к ИЛ­1 – ассоциируется с ухудшением выживания в течение 1 г. после госпитализации по поводу острой одышки (главным образом вследствие дестабилизации ХСН и/или воспалительного заболевания легких, причем самые высокие концентрации были зарегистрированы при их сочетании) [29]. Как полагают, рST2 представляет собой связующее звено между растяжением сердечной мышцы и воспалительными процессами, поскольку, с одной стороны, он модулирует воспалительные и иммунные реакции и опосредует последующие механизмы восстановления, а с другой стороны — секретируется кардиомиоцитами в условиях биохимической перегрузки [183–186]. Указанный биомаркер является предиктором худшего прогноза при заболеваниях сердца, но, по­видимому, малоинформативен при использовании с диагностической целью [185, 187–189].

ИЛ­18 (ранее именовавшийся фактором индукции g­интерферона) принадлежит к цитокинам семейства ИЛ­1, стимулирует специфические реакции Т­хелперов и индуцирует секрецию ФНО­a и ИЛ­6 в макрофагах мышей [190]. Повышенные концентрации ИЛ­18 обнаруживают как у больных со стабильной ХСН [191], так и у пациентов с терминальной ХСН со сниженной сократительной способностью ЛЖ [192]. По­видимому, ИЛ­18 индуцирует миокардиальную экспрессию м­РНК предсердного натрийуретического пептида [193].

СРБ вырабатывается исключительно в печени. Плазменные концентрации СРБ увеличиваются в первые 6 ч от поступления воспалительного стимула. Связываясь со специфическими микробными полисахаридами, СРБ играет определенную роль в защите организма­хозяина. После связывания с этими структурами СРБ активирует классический путь активации комплемента и опсонизирует лиганды для фагоцитоза [86].

Инвазия лейкоцитов и воспалительные процессы в стенках артерий играют важную роль в патогенезе атеросклероза. Поскольку СРБ является маркером воспалительной нагрузки, его концентрацию стали использовать для предсказания риска заболеваний сердца. Повышенные уровни СРБ неоднократно документировались у больных с ХСН [194, 195]. В то же время интерпретировать данные о плазменной концентрации СРБ следует с осторожностью. У здоровых людей установлены значительные межиндивидуальные различия в динамике этого показателя с течением времени, в связи с чем использование СРБ для оценки риска у отдельных индивидуумов может стать причиной немалого числа ошибок [196].

Тем не менее СРБ изучали в многочисленных крупномасштабных исследованиях у больных с ХСН. В одном из них (у 4204 больных с ХСН II–IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA) величины СРБ выше медианы 3,23 мг/л ассоциировались с большей вероятностью низкой фракции выброса ЛЖ, большей распространенностью III–IV ФК, женским полом, лечением дигоксином и диуретиками и меньшей вероятностью лечения b­блокаторами, аспирином и статинами [197]. Исходные величины СРБ, находящиеся в верхнем квартиле, ассоциировались с повышенным риском смерти (ОШ 1,51; 95% ДИ 1,20–1,90) [197].

Значимость статинов для лечения больных с ХСН, в том числе для снижения концентрации СРБ, долгое время оставалась предметом дискуссий. Многие ответы на эти вопросы были получены в исследовании CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure), в которое были включены больные с ишемической кардиомиопатией и сниженной функцией ЛЖ (5011). Больные были рандомизированы в группы лечения ингибитором 3­гидрокси­3­метилглутарил­коэнзим А­ редуктазы розувастатином (10 мг/сут) или плацебо [198]. Медиана наблюдения составила 32,8 мес. Первичная композитная конечная точка представляла собой сумму смертей от сердечно­сосудистых причин, несмертельных инфарктов миокарда и несмертельных инсультов. К моменту завершения исследования CORONA первичная конечная точка была зарегистрирована у 692 больных из группы розувастатина и 732 пациентов из группы плацебо (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,83–1,02, p = 0,12). Таким образом, различия между группами оказались статистически незначимыми. При этом в группе розувастатина установлено высокодостоверное и значительное снижение концентрации СРБ (p < 0,0001). Возникает вопрос о целесообразности выбора такой цели при лечении больных с ХСН, как снижение концентрации СРБ [199].

При хронических воспалительных процессах, включая ХСН, происходит активация лейкоцитов с последующей их адгезией к эндотелию сосудов. ФНО­a индуцирует экспрессию различных молекул адгезии. Таким образом, этот цитокин может отвечать за инфильтрацию миокарда мононуклеарными клетками, о которой сообщалось у больных с ХСН [84].

Наиболее мощным индуктором высвобождения ПКТ является ЛПС, который путем транслокации из отечных и ишемизированных стенок кишечника у больных с декомпенсированной ХСН может поступать в системный кровоток [162, 200, 201]. Данные о концентрациях ПКТ у пациентов со стабильной ХСН ограничены, хотя его повышенные уровни были документированы у больных с кардиогенным шоком [202]. У больных с неосложненным острым инфарктом миокарда концентрации ПКТ остаются близкими к таковым у здоровых людей (£ 0,5 нг/мл). Определение ПКТ может быть полезным для дифференциальной диагностики причин острой одышки у больных в приемном отделении стационаров (например, пневмонии и декомпенсированной ХСН) [203, 204]. В настоящее время для дифференциальной диагностики используются следующие пороговые величины ПКТ: < 0,1 мкг/л указывает на отсутствие бактериальной инфекции, 0,1–0,25 мкг/л свидетельствует о низкой вероятности бактериальной инфекции, 0,26–0,5 мкг/л — о возможной бактериальной инфекции и > 0,5 мкг/л — о несомненной бактериальной инфекции [205].

Измерение концентраций цитокинов может способствовать совершенствованию оказания помощи больным ХСН [206]. Некоторые авторы полагают, что наиболее перспективным является мультимаркерный подход [29, 206–208]. Определение нескольких биомаркеров способно облегчить установление диагноза и прогноза у конкретного пациента, содействовать идентификации больных из группы высокого риска декомпенсации и госпитализации и, следовательно, влиять на выбор лечения. С этой точки зрения особый интерес представляют воспалительные цитокины, поскольку они не только характеризуют осложнение заболевания, но и принимают активное участие в самом болезнетворном процессе.

Особенности этиологии ВП у больных с ХСН

В литературе отсутствуют данные об особенностях этиологии ВП у больных с ХСН. В известной мере к этой категории пациентов применимы сведения о возбудителях ВП у лиц старшей возрастной группы. К сожалению, установить этиологию заболевания удается не часто. Так, в обсервационном когортном исследовании угоспитализированных больных старшей возрастной группы микробиологический диагноз не был установлен более чем в 2/3 случаев [209]. Даже в проспективных исследованиях, нацеленных на систематическое выявление этиологии у пациентов с ВП пожилого и старческого возраста, о выделении определенного или предполагаемого возбудителя сообщают менее чем в 60 % случаев [210–212].

Самым частым возбудителем ВП у лиц старшей возрастной группы остается Streptococcus pneumoniae [210–213]. Среди других патогенов следует упомянуть Haemophilus influenzae, кишечные грамотрицательные палочки, респираторные вирусы, атипичные микроорганизмы, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Moraxella catarrhalis, хотя удельный вес каждого из них в доступных исследованиях различается [210–213].

Заболеваемость пневмококковыми пневмониями с возрастом обычно увеличивается [214, 215]. В 2­летнем популяционном проспективном когортном исследовании, проведенном на средиземноморском побережье Испании [214], пневмококковые ВП среди лиц ³ 75 лет регистрировались в 2 раза чаще, чем в возрастной категории 65–74 гг. ВП вирусной этиологии также чаще встречаются у лиц пожилого и старческого возраста (³ 65 лет), чем у более молодых пациентов [215]. Постгриппозные ВП нередко вызываются стафилококками [216]. С другой стороны, микоплазменные ВП во много раз чаще регистрируются у больных < 60 лет, чем среди лиц старшей возрастной группы (ОШ того, что ВП у более молодых пациентов вызвана Mycoplasma pneumoniae = 5,3, 95% ДИ 1,7–16,8) [217].

У больных алкоголизмом возбудителями ВП нередко оказываются клебсиеллы, при аспирационных пневмониях — анаэробы полости рта, грам­отрицательные палочки и стафилококки [212, 216]. Примерно у 1/3 больных старшей возрастной группы заболевание вызывается ассоциациями микроорганизмов [216].

Заключение

Классические признаки ВП у больных с ХСН зачастую отсутствуют, что затрудняет постановку диагноза. Пневмонию следует подозревать у всех пожилых больных с ХСН при наличии лихорадки, нарушениях психического статуса и внезапном ухудшении функционального состояния вне зависимости от присутствия симптомов поражения нижних дыхательных путей, таких как кашель, одышка, выделение гнойной мокроты. Всем пациентам с ХСН при подозрении на ВП производится рентгенография органов грудной клетки для верификации диагноза и подтверждения/исключения осложнений (плевральный выпот, абсцедирование и др.). Определение концентраций биомаркеров (прокальцитонина, С­реактивного белка и т.д.) может оказаться полезным для дифференциальной диагностики инфекционного и неинфекционного поражения легких, определения потребности в назначении антибиотиков, длительности антибактериальной терапии и прогноза.

1. Протокол надання медичної допомоги хворим на негоспітальну та нозокоміальну (госпітальну) пневмонію у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія. Затверджений наказом МОЗ України від 19.03.2007 р. № 128.

2. Capelastegui A., Espaňa P.P., Bilbao A., Gamazo J., Medel F., Salgado J. et al., on behalf of Poblational Study of Pneumonia (PSoP) Group. Study of community­acquired pneumonia: incidence, patterns of care, and outcomes in primary and hospital care // J. Infect. — 2010. — 61. — 364­371.

3. Brar N.K., Niederman M.S. Management of community­acquired pneumonia: a review and update // Ther. Adv. Respir. Dis. — 2011. — 5. — 61­78.

4. Welte T., Torres A., Nathwani D. Clinical and economic burden of community­acquired pneumonia among adults in Europe // Thorax. — 2012. — 67. — 71­79.

5. Nair G.B., Niederman M.S. Community­acquired pneumonia: an unfinished battle // Med. Clin. N. Am. — 2011. — 95. — 1143–1161.

6. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community­acquired pneumonia in adults // Clin. Infect. Dis. — 2007. — 44. — S2­27.

7. Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A. et al. Prognosis and outcomes of patients with community­acquired pneumonia. A meta­analysis // JAMA. — 1996. — 275. — 134­41.

8. Welte T., Köhnlein T. Global and local epidemiology of community­acquired pneumonia: the experience of the CAPNETZ network // Semin. Respir. Crit. Care Med. — 2009. — 30. — 127­35.

9. Kaplan V., Clermont G., Griffin M.F. et al. Pneumonia: still the old man’s friend? // Arch. Intern. Med. — 2003. — 163. — 317­23.

10. File T.M. Jr., Marrie T.J. Burden of community­acquired pneumonia in North American adults // Postgrad. Med. — 2010. — 122. — 130­41.

11. Kozma C.M., Dickson M., Raut M.K. et al. Economic benefit of a 1­day reduction in hospital stay for community­acquired pneumonia (CAP) // J. Med. Econ. — 2010. — 13. — 719­27.

12. Klein L., Grau­Sepulveda M.V., Bonow R.O., Hernandez A.F., Williams M.V., Bhatt D.L. et al. Quality of care and outcomes in women hospitalized for heart failure // Circ. Heart Fail. — 2011. — 4. — 589­598.

13. Goyal A., Norton C.R., Thomas T.N., Davis R.L., Butler J., Ashok V. et al. Predictors of incident heart failure in a large insured population: a one million person­year follow­up study // Circ. Heart Fail. — 2010. — 3. — 698­705.

14. Lloyd­Jones D., Adams R., Carnethon M., De Simone G., Ferguson T.B., Flegal K. et al.; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics — 2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. — 2009. — 119. — 480­486.

15. Teng T.­H.K., Finn J., Hobbs M., Hung J. Heart failure incidence, case fatality, and hospitalization rates in Western Australia between 1990 and 2005 // Circ. Heart Fail. — 2010. — 3. — 236­243.

16. Curtis L.H., Whellan D.J., Hammill B.G., Hernandez A.F., Anstrom K.J., Shea A.M. et al. Incidence and prevalence of heart failure in elderly persons, 1994–2003 // Arch. Intern. Med. — 2008. — 168. — 418­424.

17. Fang J., Mensah G.A., Croft J.B., Keenan N.L. Heart failure­related hospitalization in the U.S., 1979 to 2004 // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — 52. — 428­434.

18. Roger V.L., Go A.S., Lloyd­Jones D.M., Adams R.J., Berry J.D., Brown T.M. et al.; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics — 2011 update: a report from the American Heart Association // Circulation. — 2011. — 123. — e18­e209.

19. Foraker R.E., Rose K.M., Suchindran C.M., Chang P.P., McNeill A.M., Rosamond W.D. Socioeconomic status, medicaid coverage, clinical comorbidity, and rehospitalization or death after an incident heart failure hospitalization: Atherosclerosis Risk in Communities cohort (1987 to 2004) // Circ. Heart Fail. — 2011. — 4. — 308­316.

20. Lloyd­Jones D., Adams R., Carnethon M., De Simone G., Ferguson T.B., Flegal K. et al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics — 2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. — 2009. — 119. — e21­e181.

21. Loehr L.R., Rosamond W.D., Chang P.P., Folsom A.R., Chambless L.E. Heart failure incidence and survival (from the Atherosclerosis Risk in Communities study) // Am. J. Cardiol. — 2008. — 101. — 1016­1022.

22. Lee W.C., Chavez Y.E., Baker T., Luce B.R. Economic burden of heart failure: a summary of recent literature // Heart Lung. — 2004. — 33. — 362­371.

23. Piller L.B., Baraniuk S., Simpson L.M., Cushman W.C., Massie B.M., Einhorn P.T. et al.; for the ALLHAT Collaborative Research Group. Long­term follow­up of participants with heart failure in the Antihypertensive and Lipid­Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // Circulation. — 2011. — 124. — 1811­1818.

24. Haldeman G.A., Croft J.B., Giles W.H., Rashidee A. Hospitalization of patients with heart failure: National Hospital Discharge Survey, 1985 to 1995 // Am. Heart J. — 1999. — 137. — 352­360.

25. Levy D., Kenchaiah S., Larson M.G., Benjamin E.J., Kupka M.J., Ho K.K. et al. Long­term trends in the incidence of and survival with heart failure // N. Engl. J. Med. — 2002. — 347. — 1397­1402.

26. McCullough P.A., Philbin E.F., Spertus J.A., Kaatz S., Sandberg K.R., Weaver W.D.; Resource Utilization Among Congestive Heart Failure (REACH) Study. Confirmation of a heart failure epidemic: findings from the Resource Utilization Among Congestive Heart Failure (REACH) study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — 39. — 60­69.

27. Lee D.S., Gona P., Albano I., Larson M.G., Benjamin E. J., Levy D. et al. A systematic assessment of causes of death after heart failure onset in the community: impact of age at death, time period, and left ventricular systolic dysfunction // Circ. Heart Fail. — 2011. — 4. — 36­43.

28. Lee D.S., Schull M.J., Alter D.A., Austin P.C., Laupacis A., Chong A. et al. Early deaths in patients with heart failure discharged from the emergency department: a population­based analysis // Circ. Heart Fail. — 2010. — 3. — 228­235.

29. Dieplinger B., Gegenhuber A., Kaar G., Poelz W., Haltmayer M., Mueller T. Prognostic value of established and novel biomarkers in patients with shortness of breath attending an emergency department // Clin. Biochemistry. — 2010. — 43. — 714­719.

30. Butt S., Swiatlo E. Treatment of community­acquired pneumonia in an ambulatory setting // Am. J. Med. — 2011. — 124 (4). — 297­300.

31. Fine M.J., Auble T.E., Yealy D.M., et al. A prediction rule to identify low­risk patients with community­acquired pneumonia // N. Engl. J. Med. — 1997. — 336. — 243­250.

32. Lim W.S., van der Eerden M.M., Laing R. et al. Defining community­acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study // Thorax. — 2003. — 58. — 377.

33. Mulrow C.D., Lucey C.R., Farnett L.E. Discriminating causes of dyspnea through clinical examination // J. Gen. Intern. Med. — 1993. — 8. — 383­392.

34. Michelson E., Hollrah S. Evaluation of the patient with shortness of breath: an evidence based approach // Emerg. Med. Clin. North Am. — 1999. — 17. — 221­37.

35. Manning H.L., Schwartzstein R.M. Pathophysiology of dyspnea // N. Engl. J. Med. — 1995. — 333. — 1547­1553.

36. Dickstein K., Cohen­Solal A., Filippatos G., McMurray J.J.V., Ponikowski P., Poole­Wilson P.A. et al.; The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 // Eur. Heart J. — 2008. — 29. — 2388­2442.

37. Lindenfeld J., Albert N.M., Boehmer J.P., Collins S.P., Ezekowitz J.A., Givertz M.M. et al. Executive Summary: HFSA 2010 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline // J. Card. Fail. — 2010. — 16. — 475­539.

38. The Criteria Committee of the New York Heart Association. Diseases of the heart and blood vessels: nomenclature and criteria for diagnosis. — 6 th edition. — Boston, MA: Little, Brown, 1964.

39. Jessup M., Abraham W.T., Casey D.E., Feldman A.M., Francis G.S., Ganiats T.G. et al., writing on behalf of the 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult Writing Committee. 2009 focused update: ACCF/AHA guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — 53. — 1343­1382.

40. Ewig S., Birkner N., Strauss R. et al. New perspectives on community­acquired pneumonia inpatients. Results from a nationwide mandatory performance measurement programme in healthcare quality // Thorax. — 2009. — 64. — 1062­1069.

41. Marik P.E., Kaplan D. Aspiration pneumonia and dysphagia in the elderly // Chest. — 2003. — 124. — 328­336.

42. Chong C.P., Street P.R. Pneumonia in the elderly: A review of the epidemiology, pathogenesis, microbiology, and clinical features // South Med. J. — 2008. — 101. — 1141­1145, quiz 1132, 1179.

43. Palmer L.B., Albulak K., Fields S. et al. Oral clearance and pathogenic oropharyngeal colonization in the elderly // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — 164. — 464­468.

44. Renshaw M., Rockwell J., Engleman C. et al. Cutting edge: Impaired toll­like receptor expression and function in aging // J. Immunol. — 2002. — 169. — 4697­4701.

45. Fung H.B., Monteagudo­Chu M.O. Community­acquired pneumonia in the elderly // Am. J. Geriatr. Pharmacother. — 2010. — 8. — 47­62.

46. Kikuchi R., Watabe N., Konno T. et al. High incidence of silent aspiration in elderly patients with community­acquired pneumonia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994. — 150. — 251­253.

47. Teramoto S., Fukuchi Y., Sasaki H. et al, for the Japanese Study Group on Aspiration Pulmonary Disease. High incidence of aspiration pneumonia in community­ and hospital­acquired pneumonia in hospitalized patients: A multicenter, prospective, study in Japan // J. Am. Geriatr. Soc. — 2008. — 56. — 577­579.

48. Jackson M.L., Nelson J.C., Jackson L.A. Risk factors for community­acquired pneumonia in immunocompetent seniors // J. Am. Geriatr. Soc. — 2009. — 57. — 882­888.

49. Loeb M., Neupane B., Walter S.D. et al. Environmental risk factors for community­acquired pneumonia hospitalization in older adults // J. Am. Geriatr. Soc. — 2009. — 57. — 1036­1040.

50. Almirall J., Bolibar I., Serra­Prat M. et al., for the Community­Acquired Pneumonia in Catalan Countries (PACAP) Study Group. New evidence of risk factors for community­acquired pneumonia: A population­based study // Eur. Respir. J. — 2008. — 31. — 1274­1284.

51. Laheij R.J., Sturkenboom M.C., Hassing R.J. et al. Risk of community­acquired pneumonia and use of gastric acid­suppressive drugs // JAMA. — 2004. — 292. — 1955­1960.

52. Myles P.R., Hubbard R.B., McKeever T.M. et al. Risk of community­acquired pneumonia and the use of statins, ACE inhibitors and gastric acid suppressants: a population­based case­control study // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. — 2009. — 18. — 269­275.

53. Riquelme R., Torres A., el­Ebiary M. et al. Community­acquired pneumonia in the elderly. Clinical and nutritional aspects // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — 156. — 1908­1914.

54. Zalacain R., Torres A., Celis R. et al., for the Pneumonia in the elderly working group, Area de Tuberculosis e Infecciones Respiratorias. Community­acquired pneumonia in the elderly: Spanish multicentre study // Eur. Respir. J. — 2003. — 21. — 294­302.

55. Metlay J.P., Schulz R., Li Y.H. et al. Influence of age on symptoms at presentation in patients with community­acquired pneumonia // Arch. Intern. Med. — 1997. — 157. — 1453­1459.

56. Fernandez­Sabe N., Carratala J., Roson B. et al. Community­acquired pneumonia in very elderly patients: causative organisms, clinical characteristics, and outcomes // Medicine (Baltimore). — 2003. — 82. — 159­169.

57. Kelly E., MacRedmond R.E., Cullen G. et al. Community­acquired pneumonia in older patients: does age influence systemic cytokine levels in community­acquired pneumonia? // Respirolo­gy. — 2009. — 14. — 210­216.

58. Ahkee S., Srinath L., Ramirez J. Community­acquired pneumonia in the elderly: association of mortality with lack of fever and leukocytosis // South Med. J. — 1997. — 90. — 296­298.

59. Kaplan V., Angus D.C. Community­acquired pneumonia in the elderly // Crit. Care Clin. — 2003. — 19. — 729­748.

60. Wang C.S., Fitzgerald J.M., Schulzer M. et al. Does this dyspneic patient in the emergency department have congestive heart failure? // J. Am. Med. Assoc. — 2005. — 294. — 1944­56.

61. Wong G.C., Ayas N.T. Clinical approaches to the diagnosis of acute heart failure // Curr. Opin. Cardiol. — 2007. — 22. — 207­13.

62. Tsuyuki R.T., McKelvie R.S., Arnold J.M. et al. Acute precipitants of congestive heart failure exacerbations // Arch. Intern. Med. — 2001. — 161. — 2337­42.

63. Levy D., Larson M.G., Vasan R.S. et al. The progression from hypertension to congestive heart failure // J. Am. Med. Assoc. — 1996. — 275. — 1557­62.

64. Chen Y.T., Vaccarino V., Williams C.S. et al. Risk factors for heart failure in the elderly: a prospective community­based study // Am. J. Med. — 1999. — 106. — 605­12.

65. Chae C.U., Pfeffer M.A., Glynn R.J. et al. Increased pulse pressure and risk of heart failure in the elderly // JAMA. — 1999. — 28. — 634­9.

66. Chang A.M., Maisel A.S., Hollander J.E. Diagnosis of heart failure // Heart Failure Clin. — 2009. — 5. — 25­35.

67. Marcus G.M., Vessey J., Jordan M.V. et al. Relationship between accurate auscultation of a clinically useful third heart sound and level of experience // Arch. Intern. Med. — 2006. — 166. — 617­22.

68. Marcus G.M., Michaels A.D., De Marco T.D. et al. Usefulness of the third heart sound in predicting an elevated level of B­type natriuretic peptide // Am. J. Cardiol. — 2004. — 93. — 1312­3.

69. Ishmail A.A., Wing S., Ferguson J. et al. Interobserver agreement by auscultation in the presence of a third heart sound in patients with congestive heart failure // Chest. — 1987. — 91. — 870­3.

70. Mangione S., Neiman L.Z. Cardiac auscultatory skills of internal medicine and family practice trainees: a comparison of diagnostic proficiency // JAMA. — 1997. — 278. — 717­22.

71. Metlay J.P., Kapoor W.N., Fine M.J. Does this patient have community­acquired pneumonia? Diagnosing pneumonia by history and physical examination // JAMA. — 1997. — 278. — 1440­5.

72. Mandell L.A., Marrie T.J., Grossman R.F. et al. Canadian guidelines for the initial management of community­acquired pneumonia: an evidence­based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society // Clin. Infect. Dis. — 2000. — 31. — 383­421.

73. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. — М., 2010. — 106 с.

74. Torres A., Menendez R., Wunderink R. Infectious disease of lung // Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine [Chapter: Pyogenic Bacterial Pneumonia and Lung Abscess]: vol. 1 / Mason R.J., Their S.O., ed. — 5th ed. — 2010: Philadelphia: Saunders. — P. 699­740.

75. Loeb M.B., Carusone S.B., Marrie T.J. et al. Interobserver reliability of radiologists’ interpretations of mobile chest radiographs for nursing home­acquired pneumonia // J. Am. Med. Dir. Assoc. — 2006. — 7. — 416­419.

76. Hopstaken R.M., Witbraad T., van Engelshoven J.M. et al. Inter­observer variation in the interpretation of chest radiographs for pneumonia in community­acquired lower respiratory tract infections // Clin. Radiol. — 2004. — 59. — 743­52.

77. Syrjälä H., Broas M., Suramo I. et al. High­resolution computed tomography for the diagnosis of community­acquired pneumonia // Clin. Infect. Dis. — 1998. — 27. — 358­63.

78. Esayag Y., Nikitin I., Bar­Ziv J., Cytter R., Hadas­Halpern I., Zalut T. et al. Diagnostic value of chest radiographs in bedridden patients suspected of having pneumonia // Am. J. Med. — 2010. — 123. — 88.e1­88.e6.

79. Houck P.M., Bratzler D.W., Nsa W., Ma A., Bartlett J.G. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community­acquired pneumonia // Arch. Intern. Med. — 2004. — 164. — 637­644.

80. Martin S.W., Al­Haddad M. Community­acquired pneumonia // Anaest. Intens. Care Med. — 2010. — 11 (11). — 478­480.

81. Collins S.P., Lindsell C.J., Abraham W.T. et al. The emergency department chest radiograph is unreliable in establishing a diagnosis of heart failure // J. Card. Fail. — 2004. — 10. — S30.

82. Collins S., Lindsell C.J., Storrow A.B. et al. Prevalence of negative chest radiography in the emergency department patient with decompensated heart failure // Ann. Emerg. Med. — 2006. — 47. — 13­8.

83. Collins S., Storrow A.B., Kirk J.D. et al. Beyond pulmonary edema: diagnostic, risk stratification, and treatment challenges of acute heart failure management in the emergency department // Ann. Emerg. Med. — 2008. — 51. — 45­57.

84. Von Haehling S., Schefold J.C., Lainscak M., Doehner W., Anker S.D. Inflammatory biomarkers in heart failure revisited: much more than innocent bystanders // Heart Failure Clin. — 2009. — 5. — 549­560.

85. Morley J.J., Kushner I. Serum C­reactive protein levels in disease // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1982. — 389. — 406­18.

86. Gabay C., Kushner I. Acute­phase proteins and other systemic responses to inflammation // N. Engl. J. Med. — 1999. — 340. — 448­54.

87. Endeman H., Meijvis S.C.A., Rijkers G.T., van Velzen­Blad H., van Moorsel C.H.M., Grutters J.C. et al. Systemic cytokine response in patients with community­acquired pneumonia // Eur. Respir. J. — 2011. — 37. — 1431­1438.

88. Dehoux M.S., Boutten A., Ostinelli. J et al. Compartmentalized cytokine production within the human lung in unilateral pneumonia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994. — 150. — 710­716.

89. Tateda K., Moore T.A., Deng J.C. et al. Early recruitment of neutrophils determines subsequent T1/T2 host responses in a murine model of Legionella pneumophila pneumonia // J. Immunol. — 2001. — 166. — 3355­3361.

90. Kolsuz M., Erginel S., Alatas O. et al. Acute phase reactants and cytokine levels in unilateral community­acquired pneumonia // Respiration. — 2003. — 70. — 615­622.

91. Fernandez­Serrano S., Dorca J., Coromines M. et al. Molecular inflammatory responses measured in blood of patients with severe community­acquired pneumonia // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 2003. — 10. — 813­820.

92. Glynn P., Coakley R., Kilgallen I. et al. Circulating interleukin­6 and interleukin­10 in community­acquired pneumonia // Thorax. — 1999. — 54. — 51­55.

93. Antunes G., Evans S.A., Lordan J.L. et al. Systemic cytokine levels in community­acquired pneumonia and their association with disease severity // Eur. Respir. J. — 2002. — 20. — 990­995.

94. Von Dossow V., Rotard K., Redlich U. et al. Circulating immune parameters predicting the progression from hospital­acquired pneumonia to septic shock in surgical patients // Crit. Care. — 2005. — 9. — R662­R669.

95. Majetschak M., Flohe S., Obertacke U. et al. Relation of a TNF gene polymorphism to severe sepsis in trauma patients // Ann. Surg. — 1999. — 230. — 207­214.

96. Arnalich F., Lopez­Maderuelo D., Codoceo R. et al. Interleukin­1 receptor antagonist gene polymorphism and mortality in patients with severe sepsis // Clin. Exp. Immunol. — 2002. — 127. — 331­336.

97. Schluter B., Raufhake C., Erren M. et al. Effect of the interleukin­6 promoter polymorphism (­174 G/C) on the incidence and outcome of sepsis // Crit. Care Med. — 2002. — 30. — 32­37.

98. Schaaf B.M., Boehmke F., Esnaashari H. et al. Pneumococcal septic shock is associated with the interleukin­10­1082 gene promoter polymorphism // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — 168. — 476­480.

99. Sutherland A.M., Walley K.R., Manocha S. et al. The association of interleukin­6 haplotype clades with mortality in critically ill adults // Arch. Intern. Med. — 2005. — 165. — 75­82.

100. Schaaf B., Rupp J., Muller­Steinhardt M. et al. The interleukin­6 –174 promoter polymorphism is associated with extrapulmonary bacterial dissemination in Streptococcus pneumoniae infection // Cytokine. — 2005. — 31. — 324­328.

101. Stuber F., Petersen M., Bokelmann F. et al. A genomic polymorphism within the tumor necrosis factor locus influences plasma tumor necrosis factor­a concentrations and outcome of patients with severe sepsis // Crit. Care Med. — 1996. — 24. — 381­384.

102. Fijen J.W., Tulleken J.E., Hepkema B.G. et al. The influence of tumor necrosis factor­a and interleukin­10 gene promoter polymorphism on the inflammatory response in experimental human endotoxemia // Clin. Infect. Dis. — 2001. — 33. — 1601­1603.

103. Rivera­Chavez F.A., Peters­Hybki D.L., Barber R.C. et al. Interleukin­6 promoter haplotypes and interleukin­6 cytokine responses // Shock. — 2003. — 20. — 218­223.

104. Deng J.C., Standiford T.J. The systemic response to lung infection // Clin. Chest Med. — 2005. — 26 (1). — 1­9.

105. Temple S.E., Lim E., Cheong K.Y. et al. Alleles carried at positions ­819 and ­592 of the IL10 promoter affect transcription following stimulation of peripheral blood cells with Streptococcus pneumoniae // Immunogenetics. — 2003. — 55. — 629­632.

106. Menéndez R., Sahuquillo­Arce J.M., Reyes S., Martíinez R., Polverino E., Cillóniz C. Cytokine activation patterns and biomarkers are influenced by microorganisms in community­acquired pneumonia // Chest. — Prepublished online December 22, 2011. — DOI 10.1378/chest.11­1446.

107. Muller F., Christ­Crain M., Bregenzer T. et al. Procalcitonin levels predict bacteremia in patients with community­acquired pneumonia: a prospective cohort trial // Chest. — 2010. — 138 (1). — 121­129.

108. Hedlund J., Hansson L.O. Procalcitonin and C­reactive protein levels in community­acquired pneumonia: correlation with etiology and prognosis // Infection. — 2000. — 28 (2). — 68­73.

109. Singanayagam A., Singanayagam A., Elder D.H.J., Chalmers J.D. Is community­acquired pneumonia an independent risk factor for cardiovascular disease? // Eur. Respir. J. — 2012. — 39. — 187­196.

110. Kaplan V., Angus D.C., Griffin M.F. et al. Hospitalized community­acquired pneumonia in the elderly: age­ and sex­related patterns of care and outcome in the United States // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002. — 165. — 766­772.

111. Fernandez­Serrano S., Dorca J., Coromines M. et al. Molecular inflammatory responses measured in blood of patients with severe community­acquired pneumonia // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 2003. — 10. — 813­820.

112. Menendez R., Cavalcanti M., Reyes S. et al. Markers of treatment failure in hospitalised community acquired pneumonia // Thorax. — 2008. — 63. — 447­452.

113. Kellum J.A., Kong L., Fink M.P. et al. Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis: results of the Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis (GenIMS) Study // Arch. Intern. Med. — 2007. — 167. — 1655­1663.

114. Reade M.C., Yende S., D’Angelo G. et al. Differences in immune response may explain lower survival among older men with pneumonia // Crit. Care Med. — 2009. — 37. — 1655­1662.

115. Baune B.T., Rothermundt M., Ladwig K.H. et al. Systemic inflammation (interleukin 6) predicts all­cause mortality in men: results from a 9­year follow­up of the MEMO Study. Age (Dordr) 2010; [Epub ahead of print DOI: 10.1007/s11357­010­9165­5].

116. Yende S., D’Angelo G., Kellum J.A. et al. Inflammatory markers at hospital discharge predict subsequent mortality after pneumonia and sepsis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2008. — 177. — 1242­1247.

117. Kellum J.A., Kong L., Fink M.P. et al. Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis // Arch. Intern. Med. — 2007. — 167. — 1655­1663.

118. Calbo E., Alsina M., Rodríguez­Carballeira M., Lite J., Garau J. The impact of time on the systemic inflammatory response in pneumococcal pneumonia // Eur. Respir. J. — 2010. — 35. — 614­618.

119. Heumann D., Barras C., Severin A. et al. Gram positive cell wall stimulate synthesis of tumor necrosis factor alpha and interleukin­6 by human monocytes // Infect. Immun. — 1994. — 62. — 2715­2721.

120. Houldsworth S.P., Andrew P.W., Mitchell T.J. Pneumolysin stimulates production of tumor necrosis factor­alpha and interleukine­1­beta by human mononuclear phagocytes // Infect. Immun. — 1994. — 62. — 7501­7503.

121. Waterer G.W., Quasney M.W., Cantor R.M. et al. Septic shock and respiratory failure in community­acquired pneumonia have different TNF polymorphism associations // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — 163. — 1599­1604.

122. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis // N. Engl. J. Med. — 2003. — 348. — 138­150.

123. Martínez R., Menéndez R., Reyes S., Polverino E., Cillóniz C., Martínez A. et al. Factors associated with inflammatory cytokine patterns in community­acquired pneumonia // Eur. Respir. J. — 2011. — 37. — 393­399.

124. Dalhoff A., Shalit I. Immunomodulatory effects of quinolones // Lancet Infect. Dis. — 2003. — 3. — 359­371.

125. Labro M.T. Interference of antibacterial agents with phagocyte functions: immunomodulation or «immuno­fairy tales»? // Clin. Microbiol. Rev. — 2000. — 13. — 615­650.

126. Calbo E., Alsina M., Rodriguez­Carballeira M. et al. Systemic expression of cytokine production in patients with severe pneumococcal pneumonia: effects of treatment with a beta­lactam versus a fluoroquinolone // Antimicrob. Agents Chemother. — 2008. — 52. — 2395­2402.

127. Glynn P., Coakley R., Kilgallen I. et al. Circulating interleukin 6 and interleukin 10 in community acquired pneumonia // Thorax. — 1999. — 54. — 51­55.

128. Menendez R., Torres A. Treatment failure in community­acquired pneumonia // Chest. — 2007. — 132. — 1348­1355.

129. Menendez R., Torres A., Rodriguez de Castro F. et al. Reaching stability in community­acquired pneumonia: the effects of the severity of disease, treatment, and the characteristics of patients // Clin. Infect. Dis. — 2004. — 39. — 1783­1790.

130. Antunes G., Evans S.A., Lordan J.L., Frew A.J. Systemic cytokine levels in community­acquired pneumonia and their association with disease severity // Eur. Respir. J. — 2002. — 20. — 990­995.

131. Macfarlane J., Lewis S.A., Macfarlane R. et al. Contemporary use of antibiotics in 1089 adults presenting with acute lower respiratory tract illness in general practice in the UK: implications for developing management guidelines // Respir. Med. — 1997. — 91. — 427­434.

132. Moret I., Lorenzo M.J., Sarria B., Cases E., Morcillo E., Perpiňa M. et al. Increased lung neutrophil apoptosis and inflammation resolution in nonresponding pneumonia // Eur. Respir. J. — 2011. — 38. — 1158­1164.

133. Bauer M.P., van Dissel J.T., Kuijper E.J. Clostridium difficile: controversies and approaches to management // Curr. Opin. Infect. Dis. — 2009. — 22 (6 ). — 517­524.

134. Hawkey P.M., Jones A.M. The changing epidemiology of resistance // J. Antimicrob. Chemother. — 2009. — 64 (suppl. 1). — i3­i10.

135. Maruna P., Nedelníková K., Gürlich R. Physiology and genetics of procalcitonin // Physiol. Res. — 2000. — 49 (suppl. 1). — S57­61.

136. Assicot M., Gendrel D., Carsin H. et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection // Lancet. — 1993. — 341. — 515­8.

137. Clećh C., Fosse J.P., Karoubi P., et al. Differential diagnostic value of procalcitonin in surgical and medical patients with septic shock // Crit. Care Med. — 2006. — 34. — 102­7.

138. Becker K.L., Snider R., Nylen E.S. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and sepsis: clinical utility and limitations // Crit. Care Med. — 2008. — 36. — 941­952.

139. Christ­Crain M., Jaccard­Stolz D., Bingisser R. et al. Effect of procalcitonin­guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster­randomised, single­blinded intervention trial // Lancet. — 2004. — 363 (9409). — 600­607.

140. Schuetz P., Christ­Crain M., Thomann R. et al.; ProHOSP Study Group. Effect of procalcitonin­based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized controlled trial // JAMA. — 2009. — 302 (10). — 1059­1066.

141. Christ­Crain M., Stolz D., Bingisser R. et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community­acquired pneumonia: a randomized trial // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006. — 174 (1). — 84­93.

142. Almirall J., Bolibar I., Toran P. et al.; Community­Acquired Pneumonia Maresme Study Group. Contribution of C­reactive protein to the diagnosis and assessment of severity of community­acquired pneumonia // Chest. — 2004. — 125 (4). — 1335­1342.

143. Menendez R., Martinez R., Reyes S. et al. Stability in community­acquired pneumonia: one step forward with markers? // Thorax. — 2009. — 64 (11). — 987­992.

144. Menendez R., Martinez R., Reyes S. et al. Biomarkers improve mortality prediction by prognostic scales in community­acquired pneumonia // Thorax. — 2009. — 64 (7). — 587­591.

145. Coelho L., Povoa P., Almeida E. et al. Usefulness of C­reactive protein in monitoring the severe community­acquired pneumonia clinical course // Crit. Care. — 2007. — 11 (4). — R92­R100.

146. Hansson L.O., Hedlund J.U., Ortqvist A.B. Sequential changes of inflammatory and nutritional markers in patients with community­acquired pneumonia // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 1997. — 57 (2). — 111­118.

147. Van der Meer V., Neven A.K., van den Broek P.J., Assendelft W.J. Diagnostic value of C reactive protein in infections of the lower respiratory tract: systematic review // BMJ. — 2005. — 331 (7507). — 26­31.

148. Bafadhel M., Clark T.W., Reid C., Medina M.­J., Batham S., Barer M.R. et al. Procalcitonin and C­reactive protein in hospitalized adult patients with community­acquired pneumonia or exacerbation of asthma or COPD // Chest. — 2011. — 139 (6). — 1410­1418.

149. Stolz D., Christ­Crain M., Bingisser R. et al. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin­guidance with standard therapy // Chest. — 2007. — 131 (1). — 9­19.

150. Cals J.W., Butler C.C., Hopstaken R.M., Hood K., Dinant G.J. Effect of point of care testing for C reactive protein and training in communication skills on antibiotic use in lower respiratory tract infections: cluster randomised trial // BMJ. — 2009. — 338. — 1112­1116.

151. Joffe E., Justo D., Mashav N. et al. C­reactive protein to distinguish pneumonia from acute decompensated heart failure // Clin. Biochem. — 2009. — 42 (16–17). — 1628­1634.

152. García Vázquez E., Martínez J.A., Mensa J., Sánchez F., Marcos M.A., de Roux A. et al. C­reactive protein levels in community­acquired pneumonia // Eur. Respir. J. — 2003. — 21. — 702­705.

153. Lainscak M., von Haehling S., Anker S.D. Natriuretic peptides and other biomarkers in chronic heart failure: from BNP, NT­proBNP, and MR­proANP to routine biochemical markers // Int. J. Cardiol. — 2009. — 132. — 303­11.

154. Anker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview // Heart. — 2004. — 90. — 464­70.

155. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. et al. Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hypothesis // J. Card. Fail. — 1996. — 2. — 243­9.

156. Torre­Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Tumor necrosis factor­alpha and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart // Circulation. — 1996. — 93. — 704­11.

157. Torre­Amione G., Stetson S.J., Youker K.A. et al. Decreased expression of tumor necrosis factor­alpha in failing human myocardium after mechanical circulatory support: a potential mechanism for cardiac recovery // Circulation. — 1999. — 100. — 1189­93.

158. Tohmeh J.F., Cryer P.E. Biphasic adrenergic modulation of beta­adrenergic receptors in man. Agonist­induced early increment and late decrement in beta­adrenergic receptor number // J. Clin. Invest. — 1980. — 65. — 836­40.

159. Mancini D.M., Frey M.J., Fischberg D. et al. Characterization of lymphocyte beta­adrenergic receptors at rest and during exercise in ambulatory patients with chronic congestive heart failure // Am. J. Cardiol. — 1989. — 63. — 307­12.

160. Ishida S., Makino N., Masutomo K. et al. Effect of metoprolol on the beta­adrenoceptor density of lymphocytes in patients with dilated cardiomyopathy // Am. Heart J. — 1993. — 125. — 1311­5.

161. Tsutamoto T., Hisanaga T., Wada A. et al. Interleukin­6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart failure, and the high plasma level of interleukin­6 is an important prognostic predictor in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — 31. — 391­8.

162. Sandek A., Rauchhaus M., Anker S.D. et al. The emerging role of the gut in chronic heart failure // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. — 2008. — 11. — 632­9.

163. Anker S.D., Egerer K.R., Volk H.D. et al. Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure // Am. J. Cardiol. — 1997. — 79. — 1426­30.

164. Sandek A., Bauditz J., Swidsinski A. et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — 50. — 1561­9.

165. Genth­Zotz S., von Haehling S., Bolger A.P. et al. Pathophysiologic quantities of endotoxin­induced tumor necrosis factor­alpha release in whole blood from patients with chronic heart failure // Am. J. Cardiol. — 2002. — 90. — 1226­30.

166. Sharma R., von Haehling S., Rauchhaus M. et al. Whole blood endotoxin responsiveness in patients with chronic heart failure: the importance of serum lipoproteins // Eur. J. Heart Fail. — 2005. — 7. — 479­84.

167. Niebauer J., Volk H.D., Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study // Lancet. — 1999. — 353. — 1838­42.

168. Mann D.L. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future // Circ. Res. — 2002. — 91. — 988­98.

169. Merx M.W., Weber C. Sepsis and the heart // Circulation. — 2007. — 116. — 793­802.

170. Von Haehling S., Jankowska E.A., Anker S.D. Tumour necrosis factor­alpha and the failing heart: pathophysiology and therapeutic implications // Basic Res. Cardiol. — 2004. — 99. — 18­28.

171. Feldman A.M., Combes A., Wagner D. et al. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — 35. — 537­44.

172. Bolger A.P., Anker S.D. Tumour necrosis factor in chronic heart failure: a peripheral view on pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic implications // Drugs. — 2000. — 60. — 1245­57.

173. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. — 1995. — 92. — 1479­86.

174. Rauchhaus M., Doehner W., Francis D.P. et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. — Circulation. — 2000. — 19. — 3060­7.

175. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone Trial (VEST) // Circulation. — 2001. — 103. — 2055­9.

176. Doehner W., Bunck A.C., Rauchhaus M. et al. Secretory sphingomyelinase is upregulated in chronic heart failure: a second messenger system of immune activation relates to body composition, muscular functional capacity, and peripheral blood flow // Eur. Heart J. — 2007. — 28. — 821­8.

177. Vaz Pérez A., Doehner W., von Haehling S. et al. The relationship between tumor necrosis factor­alpha, brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide in patients with chronic heart failure // Int. J. Cardiol. — 2010. — 141 (1). — 39­43.

178. Niethammer M., Sieber M., von Haehling S. et al. Inflammatory pathways in patients with heart failure and preserved ejection fraction // Int. J. Cardiol. — 2008. — 129. — 111­7.

179. Von Haehling S., Lainscak M., Springer J. et al. Cardiac cachexia: a systematic overview // Pharmacol. Ther. — 2009. — 121. — 227­52.

180. Dinarello C.A., Wolff S.M. The role of interleukin­1 in disease // N. Engl. J. Med. — 1993. — 328. — 106­13.

181. Long C.S. The role of interleukin­1 in the failing heart // Heart Fail Rev. — 2001. — 6. — 81­94.

182. Sharma R., Bolger A.P., Rauchhaus M. et al. Cellular endotoxin desensitization in patients with severe chronic heart failure // Eur. J. Heart Fail. — 2005. — 7. — 865­8.

183. Kakkar R., Lee R.T. The IL­33/ST2 pathway: therapeutic target and novel biomarker // Nat. Rev. Drug Discov. — 2008. — 7. — 827­40.

184. Shimpo M., Morrow D.A., Weinberg E.O. et al. Serum levels of the interleukin­1 receptor family member ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction // Circulation. — 2004. — 109. — 2186­90.

185. Boisot S., Beede J., Isakson S. et al. Serial sampling of ST2 predicts 90­day mortality following destabilized heart failure // J. Card. Fail. — 2008. — 14. — 732­8.

186. Dieplinger B., Januzzi Jr J.L., Steinmair M. et al. Analytical and clinical evaluation of a novel high­sensitivity assay for measurement of soluble ST2 in human plasma — the Presage ST2 assay // Clin. Chim. Acta. — 2009. — 409. — 33­40.

187. Dieplinger B., Gegenhuber A., Haltmayer M. et al. Evaluation of novel biomarkers for the diagnosis of acute destabilized heart failure in shortness­of­breath patients // Heart. — 2009. — 95. — 1508­13.

188. Januzzi Jr J.L., Peacock W.F., Maisel A.S. et al. Measurement of the interleukin family member ST2 in patients with acute dyspnea: results from the PRIDE (Pro­Brain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency Department) study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — 50. — 607­13.

189. Mueller T., Dieplinger B., Gegenhuber A. et al. Increased plasma concentrations of soluble ST2 are predictive for 1­year mortality in patients with acute destabilized heart failure // Clin. Chem. — 2008. — 54. — 752­6.

190. Netea M.G., Kullberg B.J., Verschueren I. et al. Interleukin­18 induces production of proinflammatory cytokines in mice: no intermediate role for the cytokines of the tumor necrosis factor family and interleukin­1beta // Eur. J. Immunol. — 2000. — 30. — 3057­60.

191. Naito Y., Tsujino T., Fujioka Y. et al. Increased circulating interleukin­18 in patients with congestive heart failure // Heart. — 2002. — 88. — 296­7.

192. Mallat Z., Heymes C., Corbaz A. et al. Evidence for altered interleukin 18 (IL)­18 pathway in human heart failure // FASEB J. — 2004. — 18. — 1752­4.

193. Seta Y., Kanda T., Tanaka T. et al. Interleukin­18 in patients with congestive heart failure: induction of atrial natriuretic peptide gene expression // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. — 2000. — 108. — 87­95.

194. Kaneko K., Kanda T., Yamauchi Y. et al. C­reactive protein in dilated cardiomyopathy // Cardiology. — 1999. — 91. — 215­9.

195. Yin W.H., Chen J.W., Jen H.L., Chiang M.C., Huang W.P., Feng A.N. et al. Independent prognostic value of elevated high sensitivity C­reactive protein in chronic heart failure // Am. Heart J. — 2004. — 147. — 931­8.

196. Campbell B., Badrick T., Flatman R. et al. Limited clinical utility of high­sensitivity plasma C­reactive protein assays // Ann. Clin. Biochem. — 2002. — 39. — 85­8.

197. Anand I.S., Latini R., Florea V.G. et al. Val­HeFT Investigators. C­reactive protein in heart failure: prognostic value and the effect of valsartan // Circulation. — 2005. — 112. — 1428­34.

198. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. The CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // N. Engl. J. Med. — 2007. — 357. — 2248­61.

199. von Haehling S. Statins for heart failure: still caught in no man’s land? // Clin. Sci. — 2009. — 116. — 37­9.

200. Arutyunov G.P., Kostyukevich O.I., Serov R.A. et al. Collagen accumulation and dysfunctional mucosal barrier of the small intestine in patients with chronic heart failure // Int. J. Cardiol. — 2008. — 125. — 240­5.

201. Sandek A., Anker S.D., von Haehling S. The gut and intestinal bacteria in chronic heart failure // Curr. Drug Metab. — 2009. — 10. — 22­8.

202. Brunkhorst F.M., Clark A.L., Forycki Z.F. et al. Pyrexia, procalcitonin, immune activation and survival in cardiogenic shock: the potential importance of bacterial translocation // Int. J. Cardiol. — 1999. — 72. — 3­10.

203. Stolz D., Christ­Crain M., Gencay M.M. et al. Diagnostic value of signs, symptoms and laboratory values in lower respiratory tract infection // Swiss Med. Wkly. — 2006. — 136. — 434­40.

204. Müller B., Harbarth S., Stolz D. et al. Diagnostic and prognostic accuracy of clinical and laboratory parameters in community­acquired pneumonia // BMC Infect. Dis. — 2007. — 7. — 10.

205. Christ­Crain M., Muller B. Procalcitonin and pneumonia: is it a useful marker? // Curr. Infect. Dis. Rep. — 2007. — 9. — 233­240.

206. Moriates C., Maisel A. The utility of biomarkers in sorting out the complex patient // Am. J. Med. — 2010. — 123. — 393­399.

207. Niizeki T., Takeishi Y., Kitahara T., Suzuki S., Sasaki T., Ishino M. et al. Combination of conventional biomarkers for risk stratification in chronic heart failure // J. Cardiol. — 2009. — 53. — 179­187.

208. Velagaleti R.S., Gona P., Larson M.G., Wang T.J., Levy D., Benjamin E.J. et al. Multimarker approach for the prediction of heart failure incidence in the community // Circulation. — 2010. — 122. — 1700­1706.

209. Kaplan V., Angus D.C., Griffin M.F. et al. Hospitalized community­acquired pneumonia in the elderly: Age­ and sex­related patterns of care and outcome in the United States // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002. — 165. — 766­772.

210. Woods G.L., Isaacs R.D., McCarroll K.A., Friedland I.R. Ertapenem therapy for community­acquired pneumonia in the elderly // J. Am. Geriatr. Soc. — 2003. — 51. — 1526­1532.

211. Vila­Corcoles A., Ochoa­Gondar O., Rodriguez­Blanco T. et al., for the EPIVAC Study Group. Epidemiology of community­acquired pneumonia in older adults: A population­based study // Respir. Med. — 2009. — 103. — 309­316.

212. El­Solh A.A., Pietrantoni C., Bhat A. et al. Microbiology of severe aspiration pneumonia in institutionalized elderly // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — 167. — 1650­1654.

213. Saito A., Kohno S., Matsushima T. et al., for the Study Group. Prospective multicenter study of the causative organisms of community­acquired pneumonia in adults in Japan // J. Infect. Chemother. — 2006. — 12. — 63­69.

214. Gutierrez F., Masia M., Mirete C. et al. The influence of age and gender on the population­based incidence of community­acquired pneumonia caused by different microbial pathogens // J. Infect. — 2006. — 53. — 166­174.

215. Kothe H., Bauer T., Marre R. et al., for the Competence Network for Community­Acquired Pneumonia study group. Outcome of community­acquired pneumonia: Influence of age, residence status and antimicrobial treatment // Eur. Respir. J. — 2008. — 32. — 139­146.

216. Юдина Л.В. Антибактериальная терапия при внегоспитальной пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста: акценты на главном // Therapia. — 2012. — 2. — 69­72.

Источник: http://www.mif-ua.com/archive/article/29341